Cathie Sudlow and colleagues describe the UK Biobank, a large population-based prospective study, established to allow investigation of the genetic and non-genetic determinants of the diseases of middle and old age.

The UK Biobank cohort is a population-based cohort of 500,000 participants recruited in the United Kingdom (UK) between 2006 and 2010. Approximately 9.2 million individuals aged 40–69 years who lived within 25 miles (40 km) of one of 22 assessment centers in England, Wales, and Scotland were invited to enter the cohort, and 5.5% participated in the baseline assessment. The representativeness of the UK Biobank cohort was investigated by comparing demographic characteristics between nonresponders and responders. Sociodemographic, physical, lifestyle, and health-related characteristics of the cohort were compared with nationally representative data sources. UK Biobank participants were more likely to be older, to be female, and to live in less socioeconomically deprived areas than nonparticipants. Compared with the general population, participants were less likely to be obese, to smoke, and to drink alcohol on a daily basis and had fewer self-reported health conditions. At age 70–74 years, rates of all-cause mortality and total cancer incidence were 46.2% and 11.8% lower, respectively, in men and 55.5% and 18.1% lower, respectively, in women than in the general population of the same age. UK Biobank is not representative of the sampling population; there is evidence of a “healthy volunteer” selection bias. Nonetheless, valid assessment of exposure-disease relationships may be widely generalizable and does not require participants to be representative of the population at large.

To develop and validate a pragmatic risk score to predict mortality in patients admitted to hospital with coronavirus disease 2019 (covid-19).Prospective observational cohort study.International Severe Acute Respiratory and emerging Infections Consortium (ISARIC) World Health Organization (WHO) Clinical Characterisation Protocol UK (CCP-UK) study (performed by the ISARIC Coronavirus Clinical Characterisation Consortium-ISARIC-4C) in 260 hospitals across England, Scotland, and Wales. Model training was performed on a cohort of patients recruited between 6 February and 20 May 2020, with validation conducted on a second cohort of patients recruited after model development between 21 May and 29 June 2020. PARTICIPANTS: Adults (age ≥18 years) admitted to hospital with covid-19 at least four weeks before final data extraction.In-hospital mortality.35 463 patients were included in the derivation dataset (mortality rate 32.2%) and 22 361 in the validation dataset (mortality rate 30.1%). The final 4C Mortality Score included eight variables readily available at initial hospital assessment: age, sex, number of comorbidities, respiratory rate, peripheral oxygen saturation, level of consciousness, urea level, and C reactive protein (score range 0-21 points). The 4C Score showed high discrimination for mortality (derivation cohort: area under the receiver operating characteristic curve 0.79, 95% confidence interval 0.78 to 0.79; validation cohort: 0.77, 0.76 to 0.77) with excellent calibration (validation: calibration-in-the-large=0, slope=1.0). Patients with a score of at least 15 (n=4158, 19%) had a 62% mortality (positive predictive value 62%) compared with 1% mortality for those with a score of 3 or less (n=1650, 7%; negative predictive value 99%). Discriminatory performance was higher than 15 pre-existing risk stratification scores (area under the receiver operating characteristic curve range 0.61-0.76), with scores developed in other covid-19 cohorts often performing poorly (range 0.63-0.73).An easy-to-use risk stratification score has been developed and validated based on commonly available parameters at hospital presentation. The 4C Mortality Score outperformed existing scores, showed utility to directly inform clinical decision making, and can be used to stratify patients admitted to hospital with covid-19 into different management groups. The score should be further validated to determine its applicability in other populations.ISRCTN66726260.

Background and Purpose Comparing stroke rates in different parts of the world may increase our understanding of both etiology and prevention. However, comparisons are meaningful only if studies use standard definitions and methods, with comparably presented data. We compared the incidence of stroke and its pathological types (cerebral infarction, primary intracerebral hemorrhage, and subarachnoid hemorrhage) in recent studies from around the world. Methods Studies with a midyear of 1984 or later, fulfilling standard criteria for a comparable, community-based study, provided original data for comparative analyses. Results By mid-1995, data were available from 11 studies in Europe, Russia, Australasia, and the United States, comprising approximately 3.5 million person-years and 5575 incident strokes. Age- and sex-standardized annual incidence rates for subjects aged 45 to 84 years were similar (between approximately 300/100 000) and 500/100 000) in most places but were significantly lower in Dijon, France (238/100 000), and higher in Novosibirsk, Russia (627/100 000). In subjects aged 75 to 84 years, however, Novosibirsk no longer ranked higher than the other studies. The distribution of pathological types, when these were reliably distinguished, did not differ significantly between studies. Conclusions The similarities in stroke incidence and pathological types are perhaps not surprising given that all the populations were westernized and mainly white. The higher rates in Novosibirsk, disappearing in the elderly, and the lower rates in Dijon have several potential explanations. These include methodological artifact and different patterns of population risk factors. Further work is needed to explore these possibilities and to extend our knowledge of stroke incidence to other parts of the world, especially developing countries.

UK Biobank is a very large prospective study which aims to provide a resource for the investigation of the genetic, environmental and lifestyle determinants of a wide range of diseases of middle age and later life. Between 2006 and 2010, over 500,000 men and women aged 40 to 69 years were recruited and extensive data on participants' lifestyles, environment, medical history and physical measures, along with biological samples, were collected. The health of the participants is now being followed long-term, principally through linkage to a wide range of health-related records, with validation and characterisation of health-related outcomes. Further enhancements are also underway to improve phenotype characterisation, including internet-based dietary assessment, biomarker measurements on the baseline blood samples and, in sub-samples of the cohort, physical activity monitoring and proposals for extensive brain and body imaging. UK Biobank is now available for use by all researchers, without exclusive or preferential access, for any health-related research that is in the public interest. The open-access nature of the resource will allow researchers from around the world to conduct research that leads to better strategies for the prevention, diagnosis and treatment of a wide range of life-threatening and disabling conditions.

Hugh Markus, Peter Donnelly and colleagues report a genome-wide association study for ischemic stroke. They identify a SNP in HDAC9, a histone deacetylase gene, that is associated with large vessel ischemic stroke and suggest subtype-specific associations to ischemic stroke. Genetic factors have been implicated in stroke risk, but few replicated associations have been reported. We conducted a genome-wide association study (GWAS) for ischemic stroke and its subtypes in 3,548 affected individuals and 5,972 controls, all of European ancestry. Replication of potential signals was performed in 5,859 affected individuals and 6,281 controls. We replicated previous associations for cardioembolic stroke near PITX2 and ZFHX3 and for large vessel stroke at a 9p21 locus. We identified a new association for large vessel stroke within HDAC9 (encoding histone deacetylase 9) on chromosome 7p21.1 (including further replication in an additional 735 affected individuals and 28,583 controls) (rs11984041; combined P = 1.87 × 10−11; odds ratio (OR) = 1.42, 95% confidence interval (CI) = 1.28–1.57). All four loci exhibited evidence for heterogeneity of effect across the stroke subtypes, with some and possibly all affecting risk for only one subtype. This suggests distinct genetic architectures for different stroke subtypes.

The contribution of genetics to stroke risk, and whether this differs for different stroke subtypes, remainsuncertain. Genomewide complex trait analysis allows heritability to be assessed from genomewide association study (GWAS) data. Previous candidate gene studies have identified many associations with stoke but whether these are important requires replication in large independent data sets. GWAS data sets provide a powerful resource to perform replication studies.We applied genomewide complex trait analysis to a GWAS data set of 3752 ischemic strokes and 5972 controls and determined heritability for all ischemic stroke and the most common subtypes: large-vessel disease, small-vessel disease, and cardioembolic stroke. By systematic review we identified previous candidate gene and GWAS associations with stroke and previous GWAS associations with related cardiovascular phenotypes (myocardial infarction, atrial fibrillation, and carotid intima-media thickness). Fifty associations were identified.For all ischemic stroke, heritability was 37.9%. Heritability varied markedly by stroke subtype being 40.3% for large-vessel disease and 32.6% for cardioembolic but lower for small-vessel disease (16.1%). No previously reported candidate gene was significant after rigorous correction for multiple testing. In contrast, 3 loci from related cardiovascular GWAS studies were significant: PHACTR1 in large-vessel disease (P=2.63e(-6)), PITX2 in cardioembolic stroke (P=4.78e(-8)), and ZFHX3 in cardioembolic stroke (P=5.50e(-7)).There is substantial heritability for ischemic stroke, but this varies for different stroke subtypes. Previous candidate gene associations contribute little to this heritability, but GWAS studies in related cardiovascular phenotypes are identifying robust associations. The heritability data, and data from GWAS, suggest detecting additional associations will depend on careful stroke subtyping.

Causes of the well-documented association between low levels of cognitive functioning and many adverse neuropsychiatric outcomes, poorer physical health and earlier death remain unknown. We used linkage disequilibrium regression and polygenic profile scoring to test for shared genetic aetiology between cognitive functions and neuropsychiatric disorders and physical health. Using information provided by many published genome-wide association study consortia, we created polygenic profile scores for 24 vascular–metabolic, neuropsychiatric, physiological–anthropometric and cognitive traits in the participants of UK Biobank, a very large population-based sample (N=112 151). Pleiotropy between cognitive and health traits was quantified by deriving genetic correlations using summary genome-wide association study statistics and to the method of linkage disequilibrium score regression. Substantial and significant genetic correlations were observed between cognitive test scores in the UK Biobank sample and many of the mental and physical health-related traits and disorders assessed here. In addition, highly significant associations were observed between the cognitive test scores in the UK Biobank sample and many polygenic profile scores, including coronary artery disease, stroke, Alzheimer’s disease, schizophrenia, autism, major depressive disorder, body mass index, intracranial volume, infant head circumference and childhood cognitive ability. Where disease diagnosis was available for UK Biobank participants, we were able to show that these results were not confounded by those who had the relevant disease. These findings indicate that a substantial level of pleiotropy exists between cognitive abilities and many human mental and physical health disorders and traits and that it can be used to predict phenotypic variance across samples.

Abstract Objective Lacunar stroke is common (25% of ischemic strokes) and mostly because of an intrinsic cerebral microvascular disease of unknown cause. Although considered primarily to be an ischemic process, the vessel and tissue damage could also be explained by dysfunctional endothelium or blood–brain barrier (BBB) leak, not just ischemia. We tested for subtle generalized BBB leakiness in patients with lacunar stroke and control patients with cortical ischemic stroke. Methods We recruited patients with lacunar and mild cortical stroke. We assessed BBB leak in gray matter, white matter, and cerebrospinal fluid, at least 1 month after stroke, using magnetic resonance imaging before and after intravenous gadolinium. We measured tissue enhancement for 30 minutes after intravenous gadolinium by two image analysis approaches (regions of interest and tissue segmentation). We compared the enhancement (leak) between lacunar and cortical patients, and associations with key variables, using general linear modeling. Results We recruited 51 lacunar and 46 cortical stroke patients. Signal enhancement after gadolinium was higher in lacunar than cortical stroke patients in white matter ( p < 0.001) and cerebrospinal fluid ( p < 0.003) by both analysis methods, independent of other variables. Signal enhancement after gadolinium was also associated with increasing age and enlarged perivascular spaces, but these did not explain the lacunar‐cortical difference. Interpretation Patients with lacunar stroke have subtle, diffuse BBB dysfunction in white matter. Further studies are required to determine the relative contributions of BBB dysfunction and/or ischemia to the microvascular and brain abnormalities in lacunar stroke. Ann Neurol 2009;65:194–202

Background and Purpose— If the diagnostic and prognostic significance of brain microbleeds (BMBs) are to be investigated and used for these purposes in clinical practice, observer variation in BMB assessment must be minimized. Methods— Two doctors used a pilot rating scale to describe the number and distribution of BMBs (round, low-signal lesions, <10 mm diameter on gradient echo MRI) among 264 adults with stroke or TIA. They were blinded to clinical data and their counterpart’s ratings. Disagreements were adjudicated by a third observer, who informed the development of a new Brain Observer MicroBleed Scale (BOMBS), which was tested in a separate cohort of 156 adults with stroke. Results— In the pilot study, agreement about the presence of ≥1 BMB in any location was moderate (κ=0.44; 95% CI, 0.32–0.56), but agreement was worse in lobar locations (κ=0.44; 95% CI, 0.30–0.58) than in deep (κ=0.62; 95% CI, 0.48–0.76) or posterior fossa locations (κ=0.66; 95% CI, 0.47–0.84). Using BOMBS, agreement about the presence of ≥1 BMB improved in any location (κ=0.68; 95% CI, 0.49–0.86) and in lobar locations (κ=0.78; 95% CI, 0.60–0.97). Conclusion— Interrater reliability concerning the presence of BMBs was moderate to good, and could be improved with the use of the BOMBS rating scale, which takes into account the main sources of interrater disagreement identified by our pilot scale.