Despite the high clinical burden little is known about pathophysiology underlying autism spectrum disorder (ASD). Recent resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) studies have found atypical synchronization of brain activity in ASD. However, no consensus has been reached on the nature and clinical relevance of these alterations. Here we address these questions in the most comprehensive, large-scale effort to date comprising evaluation of four large ASD cohorts. We followed a strict exploration and replication procedure to identify core rs-fMRI functional connectivity (degree centrality) alterations associated with ASD as compared to typically developing (TD) controls (ASD: N=841, TD: N=984). We then tested for associations of these imaging phenotypes with clinical and demographic factors such as age, sex, medication status and clinical symptom severity. We find reproducible patterns of ASD-associated functional hyper- and hypo-connectivity with hypo-connectivity being primarily restricted to sensory-motor regions and hyper-connectivity hubs being predominately located in prefrontal and parietal cortices. We establish shifts in between-network connectivity from outside to within the identified regions as a key driver of these abnormalities. The magnitude of these alterations is linked to core ASD symptoms related to communication and social interaction and is not affected by age, sex or medication status. The identified brain functional alterations provide a reproducible pathophysiological phenotype underlying the diagnosis of ASD reconciling previous divergent findings. The large effect sizes in standardized cohorts and the link to clinical symptoms emphasize the importance of the identified imaging alterations as potential treatment and stratification biomarkers for ASD.

Gallery Game, deployed within the Mezurio smartphone app, targets the processes of episodic memory first vulnerable to neurofibrillary tau-related degeneration in Alzheimer's Disease, prioritising both perirhinal and entorhinal cortex/hippocampal demands. Thirty-five healthy adults (aged 40-59 years), biased towards those at elevated familial risk of dementia, completed daily Gallery Game tasks for a month. Assessments consisted of cross-modal paired-associate learning, with subsequent tests of recognition and recall following delays ranging from one to 13 days. There was a non-linear decline in memory retention with increasing delays between learning and test, with significant forgetting first reported following delays of three and five days for paired-associate recall and recognition respectively, supporting the need for ecologically valid measures of longer-term memory. Gallery Game outcomes correlated as expected with established neuropsychological memory assessments, confirming the validity of this digital assessment of episodic memory. In addition, there was preliminary support for utilising the perirhinal-dependent pattern of semantic errors during object recognition as a marker of early impairment, justifying ongoing validation against traditional biomarkers of Alzheimer's disease.

Application of metabolic magnetic resonance imaging measures such as cerebral blood flow in translational medicine is limited by the unknown link of observed alterations to specific neurophysiological processes. In particular, the sensitivity of cerebral blood flow to activity changes in specific neurotransmitter systems remains unclear. We address this question by probing cerebral blood flow in healthy volunteers using seven established drugs with known dopaminergic, serotonergic, glutamatergic and GABAergic mechanisms of action. We use a novel framework aimed at disentangling the observed effects to contribution from underlying neurotransmitter systems. We find for all evaluated compounds a reliable spatial link of respective cerebral blood flow changes with underlying neurotransmitter receptor densities corresponding to their primary mechanisms of action. The strength of these associations with receptor density is mediated by respective drug affinities. These findings suggest that cerebral blood flow is a sensitive brain-wide in-vivo assay of metabolic demands across a variety of neurotransmitter systems in humans.