Abstract Polygenic risk scores (PRS) are designed to serve as a single summary measure, condensing information from a large number of genetic variants associated with a disease. They have been used for stratification and prediction of disease risk. The construction of a PRS often depends on the purpose of the study, the available data/summary estimates, and the underlying genetic architecture of a disease. In this paper, we consider several choices for constructing a PRS using summary data obtained from various publicly-available sources including the UK Biobank and evaluate their abilities to predict outcomes derived from electronic health records (EHR). Weexamine the three most common skin cancer subtypes in the USA: basal cellcarcinoma, cutaneous squamous cell carcinoma, and melanoma. The genetic risk profiles of subtypes may consist of both shared and unique elements and we construct PRS to understand the common versus distinct etiology. This study is conducted using data from 30,702 unrelated, genotyped patients of recent European descent from the Michigan Genomics Initiative (MGI), a longitudinal biorepository effort within Michigan Medicine. Using these PRS for various skin cancer subtypes, we conduct a phenome-wide association study (PheWAS) within the MGI data to evaluate their association with secondary traits. PheWAS results are then replicated using population-based UK Biobank data. We develop an accompanying visual catalog called PRSweb that provides detailed PheWAS results and allows users to directly compare different PRS construction methods. The results of this study can provide guidance regarding PRS construction in future PRS-PheWAS studies using EHR data involving disease subtypes. Author summary In the study of genetically complex diseases, polygenic risk scores synthesize information from multiple genetic risk factors to provide insight into a patient’s risk of developing a disease based on his/her genetic profile. These risk scores can be explored in conjunction with health and disease information available in the electronic medical records. They may be associated with diseases that may be related to or precursors of the underlying disease of interest. Limited work is available guiding risk score construction when the goal is to identify associations across the medical phenome. In this paper, we compare different polygenic risk score construction methods in terms of their relationships with the medical phenome. We further propose methods for using these risk scores to decouple the shared and unique genetic profiles of related diseases and to explore related diseases’ shared and unique secondary associations. Leveraging and harnessing the rich data resources of the Michigan Genomics Initiative, a biorepository effort at Michigan Medicine, and the larger population-based UK Biobank study, we investigated the performance of genetic risk profiling methods for the three most common types of skin cancer: melanoma, basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma.

Parkinson's disease (PD), with its characteristic loss of nigrostriatal dopaminergic neurons and deposition of α-synuclein in neurons, is often considered a neuronal disorder. However, in recent years substantial evidence has emerged to implicate glial cell types, such as astrocytes and microglia. In this study, we used stratified LD score regression and expression-weighted cell-type enrichment together with several brain-related and cell-type-specific genomic annotations to connect human genomic PD findings to specific brain cell types. We found that PD heritability does not enrich in global and regional brain annotations or brain-related cell-type-specific annotations. Likewise, we found no enrichment of PD susceptibility genes in brain-related cell types. In contrast, we demonstrated a significant enrichment of PD heritability in a curated lysosomal gene set specifically expressed in astrocytic and microglial subtypes. Our results suggest that PD risk loci do not lie in specific cell types or individual brain regions, but rather in global cellular processes to which cell types may have varying vulnerability.

Genome-wide association studies have generated an increasing number of common genetic variants that affect neurological and psychiatric disease risk. Given that many causal variants are likely to operate by regulating gene expression, an improved understanding of the genetic control of gene expression in human brain is vital. However, the difficulties of sampling human brain, and its complexity, has meant that brain-related expression quantitative trait loci (eQTL) and allele specific expression (ASE) signals have been more limited in their explanatory power than might otherwise be expected. To address this, we use paired genomic and transcriptomic data from putamen and substantia nigra dissected from 117 brains, combined with a comprehensive set of analyses, to interrogate regulation at different stages of RNA processing and uncover novel transcripts. We identify disease-relevant regulatory loci and reveal the types of analyses and regulatory positions yielding the most disease-specific information. We find that splicing eQTLs are enriched for neuron-specific regulatory information; that ASE analyses provide highly cell-specific regulatory information; and that incomplete annotation of the brain transcriptome limits the interpretation of risk loci for neuropsychiatric disease. We release this rich resource of regulatory data through a searchable webserver, http://braineacv2.inf.um.es/.

Objectives: We assessed the current genetic evidence for the involvement of various cell types and tissue types in the aetiology of neurodegenerative diseases, especially in relation to the inflammatory hypothesis of neurodegenerative diseases. Methods: We obtained large-scale genome-wide association study (GWAS) summary statistics from Parkinson's (PD), Alzheimer's (AD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). We used multiple sclerosis (MS), an autoimmune disease of the central nervous system, as a positive control. We applied stratified LD score regression to determine if functional marks for cell type and tissue activity, and gene set lists were enriched for genetic heritability. We compared our results to those from two gene-set enrichment methods (Ingenuity Pathway Analysis and enrichr). Results: There were no significant heritability enrichments for annotations marking genes within brain regions, but there were for annotations marking genes active within cell-types that form part of both the innate and adaptive immune systems. We found this for MS (as expected) and also for AD and PD. The strongest signals were from the adaptive immune system (e.g. T cells) for PD, and from both the adaptive (e.g. T cells) and innate (e.g. CD14: a marker for monocytes, and CD15: a marker for neutrophils) immune systems for AD. Annotations from the liver were also significant for AD. Pathway analysis provided complementary results. Interpretation: For Alzheimer's and Parkinson's disease, we found significant enrichment of heritability in annotations marking gene activity in immune cells.

Although technology has triumphed in facilitating routine genome re-sequencing, new challenges have been created for the data analyst. Genome scale surveys of human disease variation generate volumes of data that far exceed capabilities for laboratory characterization, and importantly also create a substantial burden of type I error. By incorporating a variety of functional annotations as predictors, such as regulatory and protein coding elements, statistical learning has been widely investigated as a mechanism for the prioritization of genetic variants that are more likely to be associated with complex disease. These methods offer a hope of identification of sufficiently large numbers of truly associated variants, to make cost-effective the large-scale functional characterization necessary to progress genome scale experiments. We compared the results from three published prioritization procedures which use different statistical learning algorithms and different predictors with regard to the quantity, type and coding of the functional annotations. In this paper we also explore different combinations of algorithm and annotation set. We train the models in 60% of the data and reserve the remainder for testing the accuracy. As an application, we tested which methodology performed the best for prioritizing sub-genome-wide-significant variants using data from the first and second rounds of a large schizophrenia meta-analysis by the Psychiatric Genomics Consortium. Results suggest that all methods have considerable (and similar) predictive accuracies (AUCs 0.64-0.71). However, predictive accuracy results obtained from the test set do not always reflect results obtained from the application to the schizophrenia meta-analysis. In conclusion, a variety of algorithms and annotations seem to have a similar potential to effectively enrich true risk variants in genome scale datasets, however none offer more than incremental improvement in prediction. We discuss how methods might be evolved towards the step change in the risk variant prediction required to address the impending bottleneck of the new generation of genome re-sequencing studies.

The increasing quantity and quality of functional genomic information motivate the assessment and integration of these data with association data, including data originating from genome-wide association studies (GWAS). We used previously described GWAS signals (“hits”) to train a regularized logistic model in order to predict SNP causality on the basis of a large multivariate functional dataset. We show how this model can be used to derive Bayes factors for integrating functional and association data into a combined Bayesian analysis. Functional characteristics were obtained from the Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE), from published expression quantitative trait loci (eQTL) and from other sources of genome-wide characteristics. We trained the model using all GWAS signals combined, and also using phenotype-specific signals for autoimmune, brain-related, cancer, and cardiovascular disorders. The non-phenotype specific and the autoimmune GWAS signals gave the most reliable results. We found SNPs with higher predicted values showed an enrichment of more significant p-values compared to all GWAS SNPs in three large GWAS studies of complex traits. We investigated the ability of our Bayesian method to improve the identification of true causal signals in psoriasis GWAS data and found that combining functional data with association data improves the ability to prioritise novel hits. We used the predictions from the penalized logistic regression model to calculate Bayes factors relating to functional characteristics and supply these online alongside resources to integrate these data with association data.