Abstract Implanted bioelectronic devices have the potential to treat disorders that are resistant to traditional pharmacological therapies; however, reaching many therapeutic nerve targets requires invasive surgeries and implantation of centimeter-sized devices. Here we show that it is possible to stimulate peripheral nerves from within blood vessels using a millimeter-sized wireless implant. By directing the stimulating leads through the blood vessels we can target specific nerves that are difficult to reach with traditional surgeries. Furthermore, we demonstrate this endovascular nerve stimulation (EVNS) with a millimeter sized wireless stimulator that can be delivered minimally invasively through a percutaneous catheter which would significantly lower the barrier to entry for neuromodulatory treatment approaches because of the reduced risk. This miniaturization is achieved by using magnetoelectric materials to efficiently deliver data and power through tissue to a digitally-programmable 0.8 mm 2 CMOS system-on-a-chip. As a proof-of-principle we show wireless stimulation of peripheral nerve targets both directly and from within the blood vessels in rodent and porcine models. The wireless EVNS concept described here provides a path toward minimally invasive bioelectronics where mm-sized implants combined with endovascular stimulation enable access to a number of nerve targets without open surgery or implantation of battery-powered pulse generators.

Abstract Refractory neurological and psychiatric disorders are increasingly treated with brain stimulation therapies using implanted neuromodulation devices. Current commercially available stimulation systems, however, are limited by the need for implantable pulse generators and wired power; the complexity of this architecture creates multiple failure points including lead fractures, migration, and infection. Enabling less invasive approaches could increase access to these therapies. Here we demonstrate the first millimeter-sized leadless brain stimulator in large animal and human subjects. This Digitally programmable Over-brain Therapeutic (or DOT) is approximately 1 cm in width yet can produce sufficient energy to stimulate cortical activity on-demand through the dura. This extreme miniaturization is possible using recently developed magnetoelectric wireless power transfer that allows us to reach power levels required to stimulate the surface of the brain without direct contact to the cortical surface. This externally powered cortical stimulation (XCS) opens the possibility of simple minimally invasive surgical procedures to enable precise, long-lasting, and at-home neuromodulation with tiny implants that never contact the surface of the brain.

To maximize the capabilities of minimally invasive implantable bioelectronic devices, we must deliver large amounts of power to small implants; however, as devices are made smaller, it becomes more difficult to transfer large amounts of power without a wired connection. Indeed, recent work has explored creative wireless power transfer (WPT) approaches to maximize power density (the amount of power transferred divided by receiver footprint area (length × width)). Here, we analyzed a model for WPT using magnetoelectric (ME) materials that convert an alternating magnetic field into an alternating voltage. With this model, we identify the parameters that impact WPT efficiency and optimize the power density. We find that improvements in adhesion between the laminated ME layers, clamping, and selection of material thicknesses lead to a power density of 3.1 mW/mm 2 , which is over 4 times larger than previously reported for mm-sized wireless bioelectronic implants at a depth of 1 cm or more in tissue. This improved power density allows us to deliver 31 mW and 56 mW to 10-mm 2 and 27-mm 2 ME receivers, respectively. This total power delivery is over 5 times larger than similarly sized bioelectronic devices powered by radiofrequency electromagnetic waves, inductive coupling, ultrasound, light, capacitive coupling, or previously reported magnetoelectrics. This increased power density opens the door to more power-intensive bioelectronic applications that have previously been inaccessible using mm-sized battery-free devices.

A fundamental challenge for bioelectronics is to deliver power to miniature devices inside the body. Wires are common failure points and limit device placement. On the other hand, wireless power by electromagnetic or ultrasound waves must overcome absorption by the body and impedance mismatches between air, bone, and tissue. In contrast, magnetic fields suffer little absorption by the body or differences in impedance at interfaces between air, bone, and tissue. These advantages have led to magnetically-powered stimulators based on induction or magnetothermal effects. However, fundamental limitations in these power transfer technologies have prevented miniature magnetically-powered stimulators from applications in many therapies and disease models because they do not operate in clinical “high-frequency” ranges above 50 Hz. Here we show that magnetoelectric materials – applied in bioelectronic devices – enable miniature magnetically-powered neural stimulators that can operate up to clinically-relevant high-frequencies. As an example, we show that ME neural stimulators can effectively treat the symptoms of a hemi-Parkinson’s disease model in freely behaving rodents. We further demonstrate that ME-powered devices can be miniaturized to mm-sized devices, fully implanted, and wirelessly powered in freely behaving rodents. These results suggest that ME materials are an excellent candidate for wireless power delivery that will enable miniature bioelectronics for both clinical and research applications.