Reports of long-lasting coronavirus disease 2019 (COVID-19) symptoms, the so-called ‘long COVID’, are rising but little is known about prevalence, risk factors or whether it is possible to predict a protracted course early in the disease. We analyzed data from 4,182 incident cases of COVID-19 in which individuals self-reported their symptoms prospectively in the COVID Symptom Study app1. A total of 558 (13.3%) participants reported symptoms lasting ≥28 days, 189 (4.5%) for ≥8 weeks and 95 (2.3%) for ≥12 weeks. Long COVID was characterized by symptoms of fatigue, headache, dyspnea and anosmia and was more likely with increasing age and body mass index and female sex. Experiencing more than five symptoms during the first week of illness was associated with long COVID (odds ratio = 3.53 (2.76–4.50)). A simple model to distinguish between short COVID and long COVID at 7 days (total sample size, n = 2,149) showed an area under the curve of the receiver operating characteristic curve of 76%, with replication in an independent sample of 2,472 individuals who were positive for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. This model could be used to identify individuals at risk of long COVID for trials of prevention or treatment and to plan education and rehabilitation services. Analysis of data from the COVID Symptom Study app reveals fatigue, headache, dyspnea and anosmia as key attributes of long COVID, with those experiencing five or more symptoms during the first week of being at increased risk of prolonged disease.

Abstract The human gut microbiome has been associated with many health factors but variability between studies limits exploration of effects between them. Gut microbiota profiles are available for >2700 members of the deeply phenotyped TwinsUK cohort, providing a uniform platform for such comparisons. Here, we present gut microbiota association analyses for 38 common diseases and 51 medications within the cohort. We describe several novel associations, highlight associations common across multiple diseases, and determine which diseases and medications have the greatest association with the gut microbiota. These results provide a reference for future studies of the gut microbiome and its role in human health.

Abstract The frequency of, and risk factors for, long COVID are unclear among community-based individuals with a history of COVID-19. To elucidate the burden and possible causes of long COVID in the community, we coordinated analyses of survey data from 6907 individuals with self-reported COVID-19 from 10 UK longitudinal study (LS) samples and 1.1 million individuals with COVID-19 diagnostic codes in electronic healthcare records (EHR) collected by spring 2021. Proportions of presumed COVID-19 cases in LS reporting any symptoms for 12+ weeks ranged from 7.8% and 17% (with 1.2 to 4.8% reporting debilitating symptoms). Increasing age, female sex, white ethnicity, poor pre-pandemic general and mental health, overweight/obesity, and asthma were associated with prolonged symptoms in both LS and EHR data, but findings for other factors, such as cardio-metabolic parameters, were inconclusive.

Abstract Objective There is a great need for identification of biomarkers that could improve the prediction of early osteoarthritis (OA). We undertook this study to determine whether circulating levels of interleukin‐6 (IL‐6), tumor necrosis factor α (TNFα), and C‐reactive protein (CRP) can serve as useful markers of radiographic knee OA (RKOA) in a normal human population. Methods RKOA data were obtained from the cohort of the Chingford Study, a prospective population‐based study of healthy, middle‐aged British women. The RKOA‐affected status of the subjects was assessed using the Kellgren/Lawrence (K/L) grade as determined on radiographs obtained at baseline (n = 908) and at 10 years and 15 years thereafter. Serum levels of CRP, IL‐6, and TNFα were assayed at 5, 8, and 15 years, using high‐sensitivity commercial assays. A K/L grade of ≥2 in either knee was used as the outcome measure. Statistical analyses included analysis of variance for repeated measurements and logistic regression models, together with longitudinal modeling of dichotomous responses. Results During 15 years of followup, the prevalence of RKOA (K/L grade ≥2) increased from 14.7% to 48.7% ( P < 0.00001 versus baseline). The body mass index (BMI) and circulating levels of CRP and IL‐6 were consistently and significantly higher in subjects diagnosed as having RKOA. When multiple logistic regression was applied to the data, the variables of older age ( P = 3.93 × 10 −5 ), higher BMI at baseline ( P = 0.0003), and increased levels of IL‐6 at year 5 ( P = 0.0129) were determined to be independent predictors of the appearance of RKOA at year 10. The results were fully confirmed using longitudinal modeling of repeated measurements of the data obtained at 3 visits. The odds ratio for RKOA in subjects whose IL‐6 levels were in the fourth quartile of increasing levels (versus the first quartile) was 2.74 (95% confidence interval 1.94–3.87). Conclusion This followup study showed that individuals were more likely to be diagnosed as having RKOA if they had a higher BMI and increased circulating levels of IL‐6. These results should stimulate more work on IL‐6 as a potential therapeutic target.

Background: Rheumatoid arthritis is a common autoimmune disorder influenced by both genetic and environmental factors. Epigenome-wide association studies can identify environmentally mediated epigenetic changes such as altered DNA methylation, which may also be influenced by genetic factors. To investigate possible contributions of DNA methylation to the aetiology of rheumatoid arthritis with minimum confounding genetic heterogeneity, we investigated genome-wide DNA methylation in disease discordant monozygotic twin pairs. Methods: Genome-wide DNA methylation was assessed in 79 monozygotic twin pairs discordant for rheumatoid arthritis using the HumanMethylation450 BeadChip array (Illumina). Discordant twins were tested for both differential DNA methylation and methylation variability between RA and healthy twins. The methylation variability signature was then compared with methylation variants from studies of other autoimmune diseases and with an independent healthy population. Results: We have identified a differentially variable DNA methylation signature, that suggests multiple stress response pathways may be involved in the aetiology of the disease. This methylation variability signature also highlighted potential epigenetic disruption of multiple RUNX3 transcription factor binding sites as being associated with disease development. Comparison with previously performed epigenome-wide association studies of rheumatoid arthritis and type 1 diabetes identified shared pathways for autoimmune disorders, suggesting that epigenetics plays a role in autoimmunity and offering the possibility of identifying new targets for intervention. Conclusions: Through genome-wide analysis of DNA methylation in disease discordant monozygotic twins, we have identified a differentially variable DNA methylation signature, in the absence of differential methylation in rheumatoid arthritis. This finding supports the importance of epigenetic variability as an emerging component in autoimmune disorders.

Associations between magnetic resonance imaging (MRI)-detected lumbar intervertebral disc degeneration (LDD) and LBP are often of modest magnitude. This association may be larger in specific patient subgroups.

Background Chronic back pain (CBP) is a major cause of disability globally and its causes are multifactorial. Cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr virus (EBV) are human herpes viruses usually acquired in early life. About 50% and over 90% of the population worldwide have been infected with CMV and EBV, respectively. This study investigated a potential causal relationship between CMV infection and CBP. Method UK Biobank participants provided information on CMV seropositivity and CBP status, which were available for both traits in 5,140 participants. We used EBV seropositivity as a negative control to identify confounding and inaccurate causal inference. A one-sample Mendelian randomization (MR) based on independent genetic variants predicting CMV and EBV positivity was conducted in Northern European participants. To validate the association further, the MR study was repeated using a CMV polygenic risk score (PRS). Results CMV GWAS revealed 86 independent SNPs having p-value < 2 × 10 −4 for the one-sample MR. These SNPs were used to define genetically-predicted categories of CMV infection risk. CMV infection risk categories were significantly associated with CBP (OR = 1.150; 95% CI: 1.005–1.317, p-value = 0.043), findings which were confirmed using the CMV PRS (OR = 1.299; 95% CI: 1.141–1.479, p-value = 0.001). There was no causal association between EBV and CBP (p-value = 0.17). Conclusion Our results provide further evidence for a causal relationship between CMV infection and CBP. These results suggest a stratified approach to CBP may be useful, particularly in clinical trials and they shed light on underlying mechanisms in CBP. Conflicts of interest No conflicts of interest Sources of funding No funding obtained Acknowledgement UKBB data were obtained under the project #18219 Some aspects of this work have been previously presented at The Challenge of Chronic Pain: From Genomics to Therapy in UK and first 1st Danish International Conference on Personalised Medicine in Denmark.

Background The association between lumbar intervertebral disc degeneration (LDD) and low back pain (LBP) is modest. We have recently shown that genetic propensity to pain is an effect modifier of the LDD-LBP relationship when LDD is defined as a summary score of LDD (LSUM), suggesting the association may be driven by individuals with the greatest genetic predisposition to pain. This study examined the association between individual spine magnetic resonance imaging (MRI)-determined LDD features and LBP in subgroups defined by genetic predisposition to pain. Method We developed a polygenic risk score (PRS) for “genetic propensity to pain” defined as the number of non-back pain locations (head, face, neck/shoulder, stomach/abdomen, hip, and knee) with duration ≥3 months in 377,538 UK Biobank participants of European ancestry. This PRS was used to stratify TwinsUK MRI samples (n=645) into four strata of genetic propensity to pain. We examined the association between LBP and MRI features of lumbar disc height, disc signal intensity, disc bulge, and osteophytes with adjustments for age, sex, PRS strata, interaction terms for each MRI feature x PRS strata, and twin status. Results We found significant effect modification of the LDD-LBP relationship by genetic propensity to pain for the lumbar MRI features of disc height (p=0.03 for the interaction term with highest quartile of genetically-predicted propensity to pain) and disc signal intensity (p=0.001), but not for disc bulge and osteophytes. Conclusion Genetic propensity to pain modifies the association between individual LDD features and LBP and should be considered in LBP clinical studies. Conflicts of interest No conflicts of interest Sources of funding No funding obtained Acknowledgement UKBB data were obtained under the project #18219 This paper is submitted to the Spine journal and is under review.

Age-related hearing impairment (ARHI) is the most common sensory impairment in the aging population; a third of individuals are affected by disabling hearing loss by the age of 65. ARHI is a multifactorial condition caused by both genetic and environmental factors, with estimates of heritability between 35% and 55%. The genetic risk factors and underlying biological pathology of ARHI are largely unknown, meaning that targets for new therapies remain elusive. We performed genome-wide association studies (GWAS) for two self-reported hearing phenotypes, hearing difficulty (HDiff) and hearing aid use (HAid), using over 250,000 UK Biobank volunteers aged between 40-69 years. We identified 44 independent genome-wide significant loci (P<5E-08), 33 of which have not previously been associated with any form of hearing loss. Gene sets from these loci are enriched in auditory processes such as synaptic activities, nervous system processes, inner ear morphology and cognition. Immunohistochemistry for protein localisation in adult mouse cochlea indicate metabolic, sensory and neuronal functions for NID2, CLRN2 and ARHGEF28 identified in the GWAS. These results provide new insight into the genetic landscape underlying susceptibility to ARHI.