Background: We characterised the phenotypic consequence of genetic variation at the PCSK9 locus and compared findings with recent trials of pharmacological inhibitors of PCSK9. Methods: Published and individual participant level data (300,000+ participants) were combined to construct a weighted PCSK9 gene-centric score (GS). Fourteen randomized placebo controlled PCSK9 inhibitor trials were included, providing data on 79,578 participants. Results were scaled to a one mmol/L lower LDL-C concentration. Results: The PCSK9 GS (comprising 4 SNPs) associations with plasma lipid and apolipoprotein levels were consistent in direction with treatment effects. The GS odds ratio (OR) for myocardial infarction (MI) was 0.53 (95%CI 0.42; 0.68), compared to a PCSK9 inhibitor effect of 0.90 (95%CI 0.86; 0.93). For ischemic stroke ORs were 0.84 (95%CI 0.57; 1.22) for the GS, compared to 0.85 (95%CI 0.78; 0.93) in the drug trials. ORs with type 2 diabetes mellitus (T2DM) were 1.29 (95% CI 1.11; 1.50) for the GS, as compared to 1.00 (95%CI 0.96; 1.04) for incident T2DM in PCSK9 inhibitor trials. No genetic associations were observed for cancer, heart failure, atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease, or Alzheimer's disease - outcomes for which large-scale trial data were unavailable. Conclusions: Genetic variation at the PCSK9 locus recapitulates the effects of therapeutic inhibition of PCSK9 on major blood lipid fractions and MI. Apparent discordance between genetic associations and trial outcome for T2DM might be explained lack by a of statistical precision, or differences in the nature and duration of genetic versus pharmacological perturbation of PCSK9.

Heart failure (HF) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. A small proportion of HF cases are attributable to monogenic cardiomyopathies and existing genome-wide association studies (GWAS) have yielded only limited insights, leaving the observed heritability of HF largely unexplained. We report the largest GWAS meta-analysis of HF to-date, comprising 47,309 cases and 930,014 controls. We identify 12 independent associations with HF at 11 genomic loci, all of which demonstrate one or more associations with coronary artery disease (CAD), atrial fibrillation, or reduced left ventricular function suggesting shared genetic aetiology. Expression quantitative trait analysis of non-CAD-associated loci implicate genes involved in cardiac development (MYOZ1, SYNPO2L), protein homeostasis (BAG3), and cellular senescence (CDKN1A). Using Mendelian randomisation analysis we provide new evidence supporting previously equivocal causal roles for several HF risk factors identified in observational studies, and demonstrate CAD-independent effects for atrial fibrillation, body mass index, hypertension and triglycerides. These findings extend our knowledge of the genes and pathways underlying HF and may inform the development of new therapeutic approaches.

ABSTRACT Background Heart regeneration requires multiple cell types to enable cardiomyocyte (CM) proliferation. How these cells interact to create growth niches is unclear. Here we profile proliferation kinetics of cardiac endothelial cells (CECs) and CMs in the neonatal mouse heart and find that they are spatiotemporally coupled. Methods and Results We show that coupled myovascular expansion during cardiac growth or regeneration is dependent upon VEGF-VEGFR2 signaling, as genetic deletion of Vegfr2 from CECs or inhibition of VEGFA abrogates both CEC and CM proliferation. Repair of cryoinjury displays poor spatial coupling of CEC and CM proliferation. Boosting CEC density after cryoinjury with virus encoding Vegfa enhances regeneration. Using Mendelian randomization, we demonstrate that circulating VEGFA levels are positively linked with human myocardial mass, suggesting that Vegfa can stimulate human cardiac growth. Conclusions Our work demonstrates the importance of coupled CEC and CM expansion and reveals a myovascular niche that may be therapeutically targeted for heart regeneration.

Background: Aortic stiffness is associated with increased risk of cardiovascular events. Deep learning on large cardiac magnetic resonance (CMR) imaging samples has enabled detailed characterization of cardiac shape and function for use in genome-wide association studies (GWAS), leading to improved understanding of genetic aetiology of cardiovascular diseases (CVDs). Aim: We present a novel CMR-based pressure-independent measure of aortic stiffness, identify genetic factors and biological determinants using GWAS analysis of CMR imaging data from the UK Biobank. Methods: A pre-trained neural network was used to segment CMR images of participants in the UK Biobank to quantify ascending aorta diameter, which together with contemporaneous systolic and diastolic blood pressure measurements were used to calculate a pressure-independent measure of aortic stiffness ( β 0 ). The measurement assumes an exponential relationship between pressure and aortic diameter. We performed a GWAS on β 0 in 45,789 participants of European ancestry, excluding individuals with a prior history of CVDs. We performed stepwise conditional joint analysis to identify conditionally independent lead variants, and then defined a locus based on a 500kb flanking region centered on the variant. For each locus, we evaluated and combined scores from four complimentary approaches: variant-to-gene, polygenic priority score, gene-based association test and nearest gene. Candidate gene with the highest aggregate score was identified as the putative effector gene. We performed a pathway enrichment analysis for putative effector gene to identify potential biological pathways involving β 0 . Results: We identified 17 independent lead variants from the GWAS (Figure A). We were able to identify putative effector genes at 16 of 17 genomic loci (Figure B, one locus was not resolved). Among the putative effectors were ELN and LTBP4, genes implicated in elastin fiber formation pathway (p=1.9E-2); ELN, HAS2 and LTBP4 associated with extracellular matrix assembly pathway (p=7.5E-3), and ULK4, ARHGAP24, ELN, HAS2, SVIL, ARHGAP22, CDH13, SMG6 , and LTBP4 linked to regulation of cellular component organization (p=2.6E-2). Conclusion: A GWAS of CMR-derived aortic stiffness identified 17 independent loci, suggesting its links with genetic influences on extracellular matrix and cellular component organization. These findings provide insights into the determinants of aortic stiffness that may inform future mechanistic studies.