Background— Brugada syndrome is a rare, autosomal-dominant, male-predominant form of idiopathic ventricular fibrillation characterized by a right bundle-branch block and ST elevation in the right precordial leads of the surface ECG. Mutations in the cardiac Na + channel SCN5A on chromosome 3p21 cause ≈20% of the cases of Brugada syndrome; most mutations decrease inward Na + current, some by preventing trafficking of the channels to the surface membrane. We previously used positional cloning to identify a new locus on chromosome 3p24 in a large family with Brugada syndrome and excluded SCN5A as a candidate gene. Methods and Results— We used direct sequencing to identify a mutation (A280V) in a conserved amino acid of the glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1–like ( GPD1-L ) gene. The mutation was present in all affected individuals and absent in >500 control subjects. GPD1-L RNA and protein are abundant in the heart. Compared with wild-type GPD1-L, coexpression of A280V GPD1-L with SCN5A in HEK cells reduced inward Na + currents by ≈50% ( P <0.005). Wild-type GPD1-L localized near the cell surface to a greater extent than A280V GPD1-L. Coexpression of A280V GPD1-L with SCN5A reduced SCN5A cell surface expression by 31±5% ( P =0.01). Conclusions— GPD1-L is a novel gene that may affect trafficking of the cardiac Na + channel to the cell surface. A GPD1-L mutation decreases SCN5A surface membrane expression, reduces inward Na + current, and causes Brugada syndrome.

Atrial fibrillation (AF) is associated with an increased risk of stroke due almost exclusively to emboli from left atrial appendage (LAA) thrombi. Recently, we reported that AF was associated with endocardial dysfunction, limited to the left atrium (LA) and LAA and manifest as reduced nitric oxide (NO*) production and increased expression of plasminogen activator inhibitor-1. We hypothesized that reduced LAA NO* levels observed in AF may be associated with increased superoxide (O2*-) production.After a week of AF induced by rapid atrial pacing in pigs, O2*- production from acutely isolated heart tissue was measured by 2 independent techniques, electron spin resonance and superoxide dismutase-inhibitable cytochrome C reduction assays. Compared with control animals with equivalent ventricular heart rates, basal O2*- production was increased 2.7-fold (P<0.01) and 3.0-fold (P<0.02) in the LA and LAA, respectively. A similar 3.0-fold (P<0.01) increase in LAA O2*- production was observed using a cytochrome C reduction assay. The increases could not be explained by changes in atrial total superoxide dismutase activity. Addition of either apocyanin or oxypurinol reduced LAA O2*-, implying that NADPH and xanthine oxidases both contributed to increased O2*- production in AF. Enzyme assays of atrial tissue homogenates confirmed increases in LAA NAD(P)H oxidase (P=0.04) and xanthine oxidase (P=0.01) activities. Although there were no changes in expression of the NADPH oxidase subunits, the increase in superoxide production was accompanied by an increase in GTP-loaded Rac1, an activator of the NADPH oxidase.AF increased O2*- production in both the LA and LAA. Increased NAD(P)H oxidase and xanthine oxidase activities contributed to the observed increase in LAA O2*- production. This increase in O2*- and its reactive metabolites may contribute to the pathological consequences of AF such as thrombosis, inflammation, and tissue remodeling.

Diabetes mellitus (DM) is an independent risk factor for atrial fibrillation (AF). The mechanisms underlying DM-associated AF are unclear. AF and DM are both related to inflammation. We investigated whether DM-associated inflammation contributed to AF risk. Mice were fed with high-fat diet to induce type II DM and were subjected to IL-1β antibodies, macrophage depletion by clodronate liposomes, a mitochondrial antioxidant (mitoTEMPO), or a cardiac ryanodine receptor 2 (RyR2) stabilizer (S107). All tests were performed at 36-38 weeks of age. DM mice presented with increased AF inducibility, enhanced mitochondrial reactive oxygen species (mitoROS) generation, and activated innate immunity in the atria, as evidenced by enhanced monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) expression, macrophage infiltration, and IL-1β levels. Signs of aberrant RyR2 Ca2+ leak were observed in the atria of DM mice. IL-1β neutralization, macrophage depletion, and exposure to mitoTEMPO and S107 significantly ameliorated the AF vulnerability in DM mice. Atrial overexpression of MCP-1 increased AF occurrence in normal mice through the same mechanistic signaling cascade as observed in DM mice. In conclusion, macrophage-mediated IL-1β contributed to DM-associated AF risk through mitoROS modulation of RyR2 Ca2+ leak.

Abstract Previous history of activity and learning modulates synaptic plasticity and can lead to saturation of synaptic connections. According to the synaptic homeostasis hypothesis, neural oscillations during slow-wave sleep play an important role in restoring plasticity within a functional range. However, it is not known whether slow-wave oscillations – without the concomitant requirement of sleep – play a causal role in human synaptic homeostasis. Here, slow-oscillatory transcranial alternating current stimulation (tACS, 1Hz, 1mA, 18 minutes) was interleaved between two plasticity-inducing interventions: motor learning, and a paradigm known to induce long-term-potentiation-like plasticity in human motor cortex (paired associative stimulation; PAS). The hypothesis tested was that slow-oscillatory tACS would abolish the expected interference between motor learning and PAS, and facilitate plasticity from successive interventions. Thirty-six participants received sham and active fronto-motor tACS in two separate sessions, along with electroencephalography (EEG) recordings. A further 38 participants received tACS through a control (posterior midline) montage. Using neuro-navigated transcranial magnetic stimulation (TMS) over the left motor cortex, motor evoked potentials (MEPs) were recorded throughout the session. Bayesian statistics were used to quantify evidence for or against the hypothesis of an effect of each intervention on MEP amplitude. As expected, there was converging evidence that motor training increased MEPs. Importantly, we found moderate evidence against an effect of active tACS in restoring PAS plasticity, and no evidence of lasting entrainment of slow-oscillations in the EEG. This suggests that, under the conditions tested here, slow-oscillatory tACS does not modulate synaptic homeostasis in the motor system of awake humans.

Summary Successful heart development depends on the careful orchestration of a network of transcription factors and signaling pathways. In recent years, the in vitro cardiac differentiation using human pluripotent stem cells (hPSCs) has been used to uncover the intricate gene network regulation involved in the proper formation and function of the human heart. Here, we searched for uncharacterized cardiac developmental genes by combining a temporal evaluation of the human cardiac specification in vitro with the analysis of fetal and adult heart tissue gene expression. We discovered that CARDEL (CARdiac DEvelopment Long non-coding RNA; LINC00890; SERTM2) expression coincides with the commitment to the cardiac lineage. CARDEL knockout hPSCs differentiated poorly in cardiac cells, and hPSC-derived cardiomyocytes showed faster beating rates after CARDEL controlled overexpression during differentiation. Altogether, we demonstrate physiological and molecular evidence that CARDEL expression contributes to sculpting the cardiac program during cell-fate commitment.

Heart failure (HF) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. A small proportion of HF cases are attributable to monogenic cardiomyopathies and existing genome-wide association studies (GWAS) have yielded only limited insights, leaving the observed heritability of HF largely unexplained. We report the largest GWAS meta-analysis of HF to-date, comprising 47,309 cases and 930,014 controls. We identify 12 independent associations with HF at 11 genomic loci, all of which demonstrate one or more associations with coronary artery disease (CAD), atrial fibrillation, or reduced left ventricular function suggesting shared genetic aetiology. Expression quantitative trait analysis of non-CAD-associated loci implicate genes involved in cardiac development (MYOZ1, SYNPO2L), protein homeostasis (BAG3), and cellular senescence (CDKN1A). Using Mendelian randomisation analysis we provide new evidence supporting previously equivocal causal roles for several HF risk factors identified in observational studies, and demonstrate CAD-independent effects for atrial fibrillation, body mass index, hypertension and triglycerides. These findings extend our knowledge of the genes and pathways underlying HF and may inform the development of new therapeutic approaches.

Introduction: Hypomagnesemia (HypoMg) and subsequent oxidative stress cause diabetic cardiac diastolic dysfunction (DD) and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). A Mg 2+ transporter with both channel and kinase function, the transient receptor potential cation channel subfamily M 7 (TRPM7), is upregulated in HypoMg. Inhibition of TRPM7 kinase prevents HypoMg-mediated oxidative stress in the brain. Aims: We investigated the role of TRPM7 kinase in cardiomyocyte mitochondrial regulation and DD. Methods: Wild type (WT) C57BL/6J mice and transgenic mice with a global K1646R mutation in the TRPM7 kinase domain, TRPM7 K1646R (without kinase function) were fed with either a normal diet (control, 2000 mg/kg Mg 2+ ), high fat diet (HFD, 60% kcal from fat), or a low Mg 2+ diet (HypoMg, 15-30 mg/kg Mg 2+ ) starting from 10 weeks old. HFD lasted for 23-25 weeks. HypoMg diet lasted for 6 weeks. Mouse ventricles, cardiomyocytes, and mitochondria and human cardiac cell line, RL-14, were used for analysis. Results: Diabetic mice on HFD had HypoMg and elevated TRPM7 protein levels in heart. DM-associated DD was prevented by TRPM7 K1646R . In HypoMg mouse ventricles, TRPM7 mRNA and protein levels were also increased. HypoMg-induced DD (increased E/e’, decreased resting sarcomere length, and increased S-glutathionylated cardiac myosin binding protein C) and mitochondrial dysfunction (increased mitoROS, depolarized mitochondrial membrane potential, and decreased ATP, mitochondrial Mg 2+ and complex I/II activities) were prevented by TRPM7 K1646R . TRPM7 kinase regulated the overexpression of a Src kinase family member Fgr in mitochondria of HypoMg mouse ventricles, which co-localized with complex II, regulated complex II activity, and led to increased mitoROS. Conclusion: TRPM7 mediated mitochondrial dysfunction and cardiac DD in HypoMg. TRPM7 kinase enhanced Fgr expression in mitochondria, with subsequent complex II dysfunction and mitoROS overproduction. Inhibition of TRPM7 kinase function represents a potential novel therapeutic strategy to treat diabetic HFpEF.