Target identification (determining the correct drug targets for a disease) and target validation (demonstrating an effect of target perturbation on disease biomarkers and disease end points) are important steps in drug development. Clinically relevant associations of variants in genes encoding drug targets model the effect of modifying the same targets pharmacologically. To delineate drug development (including repurposing) opportunities arising from this paradigm, we connected complex disease- and biomarker-associated loci from genome-wide association studies to an updated set of genes encoding druggable human proteins, to agents with bioactivity against these targets, and, where there were licensed drugs, to clinical indications. We used this set of genes to inform the design of a new genotyping array, which will enable association studies of druggable genes for drug target selection and validation in human disease.

Background: Each of the cardiomyopathies, classically categorized as hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy (DCM), and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, has a signature genetic theme. Hypertrophic cardiomyopathy and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy are largely understood as genetic diseases of sarcomere or desmosome proteins, respectively. In contrast, >250 genes spanning >10 gene ontologies have been implicated in DCM, representing a complex and diverse genetic architecture. To clarify this, a systematic curation of evidence to establish the relationship of genes with DCM was conducted. Methods: An international panel with clinical and scientific expertise in DCM genetics evaluated evidence supporting monogenic relationships of genes with idiopathic DCM. The panel used the Clinical Genome Resource semiquantitative gene-disease clinical validity classification framework with modifications for DCM genetics to classify genes into categories on the basis of the strength of currently available evidence. Representation of DCM genes on clinically available genetic testing panels was evaluated. Results: Fifty-one genes with human genetic evidence were curated. Twelve genes (23%) from 8 gene ontologies were classified as having definitive ( BAG3 , DES , FLNC , LMNA , MYH7 , PLN , RBM20 , SCN5A , TNNC1 , TNNT2 , TTN ) or strong ( DSP ) evidence. Seven genes (14%; ACTC1 , ACTN2 , JPH2 , NEXN , TNNI3 , TPM1 , VCL ) including 2 additional ontologies were classified as moderate evidence; these genes are likely to emerge as strong or definitive with additional evidence. Of these 19 genes, 6 were similarly classified for hypertrophic cardiomyopathy and 3 for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Of the remaining 32 genes (63%), 25 (49%) had limited evidence, 4 (8%) were disputed, 2 (4%) had no disease relationship, and 1 (2%) was supported by animal model data only. Of the 16 evaluated clinical genetic testing panels, most definitive genes were included, but panels also included numerous genes with minimal human evidence. Conclusions: In the curation of 51 genes, 19 had high evidence (12 definitive/strong, 7 moderate). It is notable that these 19 genes explain only a minority of cases, leaving the remainder of DCM genetic architecture incompletely addressed. Clinical genetic testing panels include most high-evidence genes; however, genes lacking robust evidence are also commonly included. We recommend that high-evidence DCM genes be used for clinical practice and that caution be exercised in the interpretation of variants in variable-evidence DCM genes.

BackgroundTo effectively prevent, detect, and treat health conditions that affect people during their lifecourse, health-care professionals and researchers need to know which sections of the population are susceptible to which health conditions and at which ages. Hence, we aimed to map the course of human health by identifying the 50 most common health conditions in each decade of life and estimating the median age at first diagnosis.MethodsWe developed phenotyping algorithms and codelists for physical and mental health conditions that involve intensive use of health-care resources. Individuals older than 1 year were included in the study if their primary-care and hospital-admission records met research standards set by the Clinical Practice Research Datalink and they had been registered in a general practice in England contributing up-to-standard data for at least 1 year during the study period. We used linked records of individuals from the CALIBER platform to calculate the sex-standardised cumulative incidence for these conditions by 10-year age groups between April 1, 2010, and March 31, 2015. We also derived the median age at diagnosis and prevalence estimates stratified by age, sex, and ethnicity (black, white, south Asian) over the study period from the primary-care and secondary-care records of patients.FindingsWe developed case definitions for 308 disease phenotypes. We used records of 2 784 138 patients for the calculation of cumulative incidence and of 3 872 451 patients for the calculation of period prevalence and median age at diagnosis of these conditions. Conditions that first gained prominence at key stages of life were: atopic conditions and infections that led to hospital admission in children (<10 years); acne and menstrual disorders in the teenage years (10–19 years); mental health conditions, obesity, and migraine in individuals aged 20–29 years; soft-tissue disorders and gastro-oesophageal reflux disease in individuals aged 30–39 years; dyslipidaemia, hypertension, and erectile dysfunction in individuals aged 40–59 years; cancer, osteoarthritis, benign prostatic hyperplasia, cataract, diverticular disease, type 2 diabetes, and deafness in individuals aged 60–79 years; and atrial fibrillation, dementia, acute and chronic kidney disease, heart failure, ischaemic heart disease, anaemia, and osteoporosis in individuals aged 80 years or older. Black or south-Asian individuals were diagnosed earlier than white individuals for 258 (84%) of the 308 conditions. Bone fractures and atopic conditions were recorded earlier in male individuals, whereas female individuals were diagnosed at younger ages with nutritional anaemias, tubulointerstitial nephritis, and urinary disorders.InterpretationWe have produced the first chronological map of human health with cumulative-incidence and period-prevalence estimates for multiple morbidities in parallel from birth to advanced age. This can guide clinicians, policy makers, and researchers on how to formulate differential diagnoses, allocate resources, and target research priorities on the basis of the knowledge of who gets which diseases when. We have published our phenotyping algorithms on the CALIBER open-access Portal which will facilitate future research by providing a curated list of reusable case definitions.FundingWellcome Trust, National Institute for Health Research, Medical Research Council, Arthritis Research UK, British Heart Foundation, Cancer Research UK, Chief Scientist Office of the Scottish Government Health and Social Care Directorates, Department of Health and Social Care (England), Health and Social Care Research and Development Division (Welsh Government), Public Health Agency (Northern Ireland), Economic and Social Research Council, Engineering and Physical Sciences Research Council, National Institute for Social Care and Health Research, and The Alan Turing Institute.

ESC.

ABSTRACT Background Heart regeneration requires multiple cell types to enable cardiomyocyte (CM) proliferation. How these cells interact to create growth niches is unclear. Here we profile proliferation kinetics of cardiac endothelial cells (CECs) and CMs in the neonatal mouse heart and find that they are spatiotemporally coupled. Methods and Results We show that coupled myovascular expansion during cardiac growth or regeneration is dependent upon VEGF-VEGFR2 signaling, as genetic deletion of Vegfr2 from CECs or inhibition of VEGFA abrogates both CEC and CM proliferation. Repair of cryoinjury displays poor spatial coupling of CEC and CM proliferation. Boosting CEC density after cryoinjury with virus encoding Vegfa enhances regeneration. Using Mendelian randomization, we demonstrate that circulating VEGFA levels are positively linked with human myocardial mass, suggesting that Vegfa can stimulate human cardiac growth. Conclusions Our work demonstrates the importance of coupled CEC and CM expansion and reveals a myovascular niche that may be therapeutically targeted for heart regeneration.

Introduction

 There is uncertainty about the effectiveness of oral fluid restriction in patients with acute heart failure treated with intravenous loop diuretics, due to a lack of high-quality evidence from randomised controlled trials (RCTs). RCTs of non-pharmacological therapies are challenging and costly to undertake in the acute setting using conventional approaches. We sought to investigate the feasibility of conducting a pragmatic RCT that was integrated into the electronic health record (EHR), in the setting of acute unplanned care. Our primary aim was to determine the feasibility of using an automated, interruptive alert to invite clinicians to enrol patients into an RCT of fluid restriction in patients presenting with fluid overload. 

Methods

 THIRST Alert was a single-centre parallel group, open-label, randomised controlled trial conducted to pilot a novel and efficient approach to trial conduct in a hospital setting. Patient screening, recruitment, randomisation, and outcome ascertainment were all conducted through the EHR and routine care processes. A proportionate model of verbal opt-out consent was used. Over a 6-month period, clinicians who prescribed more than one dose of intravenous furosemide within 48 hours of an unplanned patient admission were exposed to an alert which invited them to assess whether their patient was suitable for inclusion into the trial. Patients <18 and those admitted to the care of surgical or maternity teams were excluded. Enrolled patients underwent simple 1:1 randomisation by the EHR, and were allocated to either oral fluid restriction of 1L/ day or no oral fluid restriction. The co-primary outcome measures were the number of patients enrolled and the documented difference in oral fluid intake between the intervention and control group in the 48 hours after randomised allocation. The trial did not involve any additional investigator input or patient follow-up. 

Results

 Between 3 May 2023 and 1 November 2023, a total of 1,191 alerts were triggered. 23 of 141 eligible patients (16%) were enrolled on the trial by routine care clinicians (table 1). In 21 of 23 patients (91%), there was evidence of adherence to the randomised treatment allocation: a clinical order concordant with the randomised allocation was recorded in the health record in 12/12 patients allocated to fluid restriction arm and 9/11 patients allocated to no restriction (figure 1). For 19/23 (83%) of the patients enrolled in the study, heart failure was included in the hospital episode statistics for the admission. In the intention to treat (ITT) analysis, the documented oral intake of the restricted group was 1170 ml (930–1620 ml IQR) and 650 ml (75–1100 ml IQR) in the unrestricted group. The mean number of documented entries for the primary outcome measure of fluid intake was 6.6 for the restricted group and 4.9 for the unrestricted group. 

Conclusions

 To our knowledge, the THIRST Alert trial is one of the first pragmatic RCTs delivered entirely through the electronic health record system and without the direct intervention of a research team. Our study demonstrates the feasibility of conducting low-cost and efficient trials during the routine care process to generate evidence that can inform practice and improve patient outcomes. Paradoxically, we observed a higher documented fluid intake in the fluid restriction group which may indicate differences in measurement and documentation in patients with active treatments. Further studies are required to determine whether oral fluid restriction is an effective adjunct to diuretic treatment in this setting or if it is a low-value intervention that contributes to care complexity and patient thirst without clinical benefit. Trial registration: NCT05869656. Funded by NIHR UCLH Biomedical Research Centre. 

Conflict of Interest

 None

Target identification (identifying the correct drug targets for each disease) and target validation (demonstrating the effect of target perturbation on disease biomarkers and disease end-points) are essential steps in drug development. We showed previously that biomarker and disease endpoint associations of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in a gene encoding a drug target accurately depict the effect of modifying the same target with a pharmacological agent; others have shown that genomic support for a target is associated with a higher rate of drug development success. To delineate drug development (including repurposing) opportunities arising from this paradigm, we connected complex disease- and biomarker-associated loci from genome wide association studies (GWAS) to an updated set of genes encoding druggable human proteins, to compounds with bioactivity against these targets and, where these were licensed drugs, to clinical indications. We used this set of genes to inform the design of a new genotyping array, to enable druggable genome-wide association studies for drug target selection and validation in human disease.

Heart failure (HF) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. A small proportion of HF cases are attributable to monogenic cardiomyopathies and existing genome-wide association studies (GWAS) have yielded only limited insights, leaving the observed heritability of HF largely unexplained. We report the largest GWAS meta-analysis of HF to-date, comprising 47,309 cases and 930,014 controls. We identify 12 independent associations with HF at 11 genomic loci, all of which demonstrate one or more associations with coronary artery disease (CAD), atrial fibrillation, or reduced left ventricular function suggesting shared genetic aetiology. Expression quantitative trait analysis of non-CAD-associated loci implicate genes involved in cardiac development (MYOZ1, SYNPO2L), protein homeostasis (BAG3), and cellular senescence (CDKN1A). Using Mendelian randomisation analysis we provide new evidence supporting previously equivocal causal roles for several HF risk factors identified in observational studies, and demonstrate CAD-independent effects for atrial fibrillation, body mass index, hypertension and triglycerides. These findings extend our knowledge of the genes and pathways underlying HF and may inform the development of new therapeutic approaches.

Objective Electronic Health Records (EHR) are a rich source of information on human diseases, but the information is variably structured, fragmented, curated using different coding systems and collected for purposes other than medical research. We describe an approach for developing, validating and sharing reproducible phenotypes from national structured EHR in the United Kingdom (UK) with applications for translational research.Materials and Methods We implemented a rule-based phenotyping framework, with up to six approaches of validation. We applied our framework to a sample of 15 million individuals in a national EHR data source (population-based primary care, all ages) linked to hospitalization and death records in England. Data comprised continuous measurements e.g. blood pressure, medication information and coded diagnoses, symptoms, procedures and referrals, recorded using five controlled clinical terminologies: a) Read (primary care, subset of SNOMED-CT), b) International Classification of Diseases 9th/10th Revision (ICD-9, ICD-10, secondary care diagnoses and cause of mortality), c) OPCS Classification of Interventions and Procedures (OPCS-4, hospital surgical procedures), and d) DM+D prescription codes.Results Using the CALIBER phenotyping framework, we created algorithms for 51 diseases, syndromes, biomarkers and lifestyle risk factors and provide up to six validation approaches. The EHR phenotypes are curated in the open-access CALIBER Portal ( ) and have been used by 40 national/international research groups in 60 peer-reviewed publications.Conclusion We describe a UK EHR phenomics approach within the CALIBER EHR data platform with initial evidence of validity and use, as an important step towards international use of UK EHR data for health research.

Background: We characterised the phenotypic consequence of genetic variation at the PCSK9 locus and compared findings with recent trials of pharmacological inhibitors of PCSK9. Methods: Published and individual participant level data (300,000+ participants) were combined to construct a weighted PCSK9 gene-centric score (GS). Fourteen randomized placebo controlled PCSK9 inhibitor trials were included, providing data on 79,578 participants. Results were scaled to a one mmol/L lower LDL-C concentration. Results: The PCSK9 GS (comprising 4 SNPs) associations with plasma lipid and apolipoprotein levels were consistent in direction with treatment effects. The GS odds ratio (OR) for myocardial infarction (MI) was 0.53 (95%CI 0.42; 0.68), compared to a PCSK9 inhibitor effect of 0.90 (95%CI 0.86; 0.93). For ischemic stroke ORs were 0.84 (95%CI 0.57; 1.22) for the GS, compared to 0.85 (95%CI 0.78; 0.93) in the drug trials. ORs with type 2 diabetes mellitus (T2DM) were 1.29 (95% CI 1.11; 1.50) for the GS, as compared to 1.00 (95%CI 0.96; 1.04) for incident T2DM in PCSK9 inhibitor trials. No genetic associations were observed for cancer, heart failure, atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease, or Alzheimer's disease - outcomes for which large-scale trial data were unavailable. Conclusions: Genetic variation at the PCSK9 locus recapitulates the effects of therapeutic inhibition of PCSK9 on major blood lipid fractions and MI. Apparent discordance between genetic associations and trial outcome for T2DM might be explained lack by a of statistical precision, or differences in the nature and duration of genetic versus pharmacological perturbation of PCSK9.