SECTION 1. INTRODUCTION 1107 1.1. Overview 1107 1.2. Relationship of the US Guidelines to other guidelines 1107 1.3. How the Guidelines were developed 1108 1.3.1. The Coordinating Committee 1108 1.3.2. The Expert Panel 1108 1.3.3. The independent, systematic literature review and report 1108 1.3.4. Assessing the quality of the body of evidence 1108 1.3.5. Preparation of the draft Guidelines and Expert Panel deliberations 1108 1.3.6. Public comment period and draft Guidelines revision 1108 1.4. Defining the strength of each clinical guideline 1108 1.5. Summary 1108 SECTION 2. DEFINITIONS, PREVALENCE, AND EPIDEMIOLOGY OF FOOD ALLERGY 1108 2.1. Definitions 1108 2.1.1. Definitions of food allergy, food, and food allergens 1108 2.1.2. Definitions of related terms 1109 2.1.3. Definitions of specific food-induced allergic conditions 1109 2.2. Prevalence and epidemiology of food allergy 1109 2.2.1. Systematic reviews of the prevalence of food allergy 1109 2.2.2. Prevalence of allergy to specific foods, food-induced anaphylaxis, and food allergy with comorbid conditions 1109 SECTION 3. NATURAL HISTORY OF FOOD ALLERGY AND ASSOCIATED DISORDERS 1110 3.1. Natural history of food allergy in children 1110 3.2. Natural history of levels of allergen-specific IgE to foods in children 1110 3.3. Natural history of food allergy in adults 1110 3.4. Natural history of conditions that coexist with food allergy 1110 3.4.1. Asthma 1110 3.4.2. Atopic dermatitis 1110 3.4.3. Eosinophilic esophagitis 1110 3.4.4. Exercise-induced anaphylaxis 1110 3.5. Risk factors for the development of food allergy 1110 3.6. Risk factors for severity of allergic reactions to foods 1110 3.7. Incidence, prevalence, and consequences of unintentional exposure to food allergens 1110 SECTION 4. DIAGNOSIS OF FOOD ALLERGY 1110 4.1. When should food allergy be suspected? 1111 4.2. Diagnosis of IgE-mediated food allergy 1111 4.2.1. Medical history and physical examination 1111 4.2.2. Methods to identify the causative food 1111 4.2.2.1. Skin prick test 1111 4.2.2.2. Intradermal tests 1111 4.2.2.3. Total serum IgE 1111 4.2.2.4. Allergen-specific serum IgE 1111 4.2.2.5. Atopy patch test 1111 4.2.2.6. Use of skin prick tests, sIgE tests, and atopy patch tests in combination 1111 4.2.2.7. Food elimination diets 1111 4.2.2.8. Oral food challenges 1111 4.2.2.9. Nonstandardized and unproven procedures 1112 4.3. Diagnosis of non-IgE-mediated immunologic adverse reactions to food 1112 4.3.1. Eosinophilic gastrointestinal diseases 1112 4.3.2. Food protein-induced enterocolitis syndrome 1112 4.3.3. Food protein-induced allergic proctocolitis 1112 4.3.4. Food protein-induced enteropathy syndrome 1112 4.3.5. Allergic contact dermatitis 1112 4.3.6. Systemic contact dermatitis 1112 4.4. Diagnosis of IgE-mediated contact urticaria 1112 SECTION 5. MANAGEMENT OF NONACUTE ALLERGIC REACTIONS AND PREVENTION OF FOOD ALLERGY 1112 5.1. Management of individuals with food allergy 1112 5.1.1. Dietary avoidance of specific allergens in IgE-mediated food allergy 1112 5.1.2. Dietary avoidance of specific allergens in non-IgE-mediated food allergy 1112 5.1.3. Effects of dietary avoidance on associated and comorbid conditions, such as atopic dermatitis, asthma, and eosinophilic esophagitis 1112 5.1.4. Food avoidance and nutritional status 1112 5.1.5. Food labeling in food allergy management 1112 5.1.6. When to re-evaluate patients with food allergy 1112 5.1.7. Pharmacologic intervention for the prevention of food-induced allergic reactions 1112 5.1.7.1. IgE-mediated reactions 1112 5.1.7.2. Non-IgE-mediated reactions 1112 5.1.8. Pharmacologic intervention for the treatment of food-induced allergic reactions 1113 5.1.9. Immunotherapy for food allergy management 1113 5.1.9.1. Allergen-specific immunotherapy 1113 5.1.9.2. Immunotherapy with cross-reactive allergens 1113 5.1.10. Quality-of-life issues associated with food allergy 1113 5.1.11. Vaccinations in patients with egg allergy 1113 5.1.11.1. Measles, mumps, rubella, and varicella vaccine 1113 5.1.11.2. Influenza vaccine 1113 5.1.11.3. Yellow fever vaccine 1113 5.1.11.4. Rabies vaccines 1113 5.2. Management of individuals at risk for food allergy 1113 5.2.1. Nonfood allergen avoidance in at-risk patients 1113 5.2.2. Dietary avoidance of foods with cross-reactivities in at-risk patients 1113 5.2.3. Testing of allergenic foods in patients at high risk prior to introduction 1113 5.2.4. Testing in infants and children with persistent atopic dermatitis 1114 5.3. Prevention of food allergy 1114 5.3.1. Maternal diet during pregnancy and lactation 1114 5.3.2. Breast-feeding 1114 5.3.3. Special diets in infants and young children 1114 5.3.3.1. Soy infant formula versus cow's milk formula 1114 5.3.3.2. Hydrolyzed infant formulas versus cow's milk formula or breast-feeding 1114 5.3.4. Timing of introduction of allergenic foods to infants 1114 SECTION 6. DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF FOOD-INDUCED ANAPHYLAXIS AND OTHER ACUTE ALLERGIC REACTIONS TO FOODS 1114 6.1. Definition of anaphylaxis 1114 6.2. Diagnosis of acute, life-threatening, food-induced allergic reactions 1114 6.3. Treatment of acute, life-threatening, food-induced allergic reactions 1114 6.3.1. First-line and adjuvant treatment for food-induced anaphylaxis 1114 6.3.2. Treatment of refractory anaphylaxis 1116 6.3.3. Possible risks of acute therapy for anaphylaxis 1116 6.3.4. Treatment to prevent biphasic or protracted food-induced allergic reactions 1116 6.3.5. Management of milder, acute food-induced allergic reactions in health care settings 1116 6.4. Management of food-induced anaphylaxis 1116 APPENDIX A. PRIMARY AUTHOR AFFILIATIONS AND ACKNOWLEDGMENTS 1116 APPENDIX B. LIST OF ABBREVIATIONS 1118 ∗Some numbered sections found in the Guidelines are not included in this Summary because they do not include a guideline recommendation or an “In summary” statement, or because the detailed information in the section was not suitable for a concise Summary. Food allergy (FA) is an important public health problem that affects adults and children and may be increasing in prevalence. Despite the risk of severe allergic reactions and even death, there is no current treatment for FA: the disease can only be managed by allergen avoidance or treatment of symptoms. Moreover, the diagnosis of FA may be problematic, given that nonallergic food reactions, such as food intolerance, are frequently confused with FAs. Additional concerns relate to the differences in the diagnosis and management of FA in different clinical practice settings. Due to these concerns, the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), part of the National Institutes of Health, working with more than 30 professional organizations, federal agencies, and patient advocacy groups, led the development of “best practice” clinical guidelines for the diagnosis and management of FA (henceforth referred to as the Guidelines).1Boyce J.A. Assa'ad A. Burks W.A. Jones S.M. Sampson H.A. Wood R.A. et al.Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Report of the NIAID-Sponsored Expert Panel.J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: S1-S58PubMed Google Scholar Based on a comprehensive review and objective evaluation of the recent scientific and clinical literature on FA, the Guidelines were developed by and designed for allergists/immunologists, clinical researchers, and practitioners in the areas of pediatrics, family medicine, internal medicine, dermatology, gastroenterology, emergency medicine, pulmonary and critical care medicine, and others. The Guidelines focus on diseases that are defined as FA (see section 2.1) and include both IgE-mediated reactions to food and some non-IgE-mediated reactions to food. The Guidelines do not discuss celiac disease, which is an immunologic non-IgE-mediated reaction to certain foods. Although this is an immune-based disease involving food, existing clinical guidelines for celiac disease will not be restated here. Finally, these Guidelines do not address the management of patients with FA outside of clinical care settings (for example, schools and restaurants) or the related public health policy issues. These issues are beyond the scope of this document. (Not summarized here; refer to Guidelines.) NIAID established a Coordinating Committee (CC), whose members are listed in Appendix A of the Guidelines, to oversee the development of the Guidelines; review drafts of the Guidelines for accuracy, practicality, clarity, and broad utility of the recommendations in clinical practice; review the final Guidelines; and disseminate the Guidelines. The CC members were from 34 professional organizations, advocacy groups, and federal agencies, and each member was vetted for financial conflict of interest (COI) by NIAID staff. The CC convened an Expert Panel (EP) in March 2009 that was chaired by Joshua Boyce, MD (Brigham and Women's Hospital, Boston, Mass). Panel members were specialists from a variety of relevant clinical, scientific, and public health areas (see Acknowledgments). Each member was vetted for financial COI by NIAID staff and approved by the CC. The charge to the EP was to use an independent, systematic literature review, in conjunction with consensus expert opinion and EP-identified supplementary documents, to develop Guidelines that provide a comprehensive approach for diagnosing and managing FA based on the current state of the science. RAND Corporation prepared an independent, systematic literature review and evidence report on the state of the science in FA. This work was supported by an NIAID contract awarded in September 2008. The contract's principal investigator was Paul G. Shekelle, MD, PhD, an internationally recognized expert in the fields of practice guidelines and meta-analysis. RAND screened more than 12,300 titles, reviewed more than 1,200 articles, abstracted nearly 900 articles, and included 348 articles in the final RAND report. The full version of the report with a complete list of references is available at http://www.rand.org/pubs/working_papers/WR757-1/. In addition to assessing the quality of each of the included studies, RAND assessed the quality of the body of evidence using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach, which was developed in 2004. GRADE provides a comprehensive and transparent methodology to develop recommendations for the diagnosis, treatment, and management of patients. In assessing the body of evidence, GRADE considers study design and other factors, such as the precision, consistency, and directness of the data. Using this approach, GRADE then provides a grade of high, moderate, or low for the quality of the body of evidence. All 43 clinical recommendations drafted by the EP received 90% (or higher) agreement. Sections Section 3, Section 5, Section 6 of the Guidelines also contain “In summary” statements. These statements are intended to provide health care professionals with significant information that did not warrant a recommendation, or are in place of a recommendation when the EP or the CC could not reach consensus. All “In summary” statements received 90% (or higher) agreement. The draft Guidelines were posted to the NIAID Web site in March 2010 for a period of 60 days to allow for public review and comment. More than 550 comments were collected and reviewed by the CC, the EP, and NIAID. The EP revised the Guidelines in response to some of these comments. The final Guidelines were published in the December 2010 issue of the Journal of Allergy and Clinical Immunology and are publically available at www.jacionline.org. The EP has used the verb “recommends” or “suggests” in each clinical guideline. These words convey the strength of the guideline, defined as follows:•Recommend is used when the EP strongly recommended for or against a particular course of action.•Suggest is used when the EP weakly recommended for or against a particular course of action. The Guidelines are intended to assist health care professionals in making appropriate decisions about patient care in the United States. The recommendations are not fixed protocols that must be followed. Health care professionals should take these Guidelines into account when exercising their clinical judgment. However, this guidance does not override their responsibility to make decisions appropriate to the circumstances of the individual patient, in consultation with the patient, guardian, or caregiver. Clinical judgment on the management of individual patients remains paramount. Health care professionals, patients, and their families need to develop individual treatment plans that are tailored to the specific needs and circumstances of the patient. This document is intended as a resource to guide clinical practice and develop educational materials for patients, their families, and the public. It is not an official regulatory document of any government agency. The EP came to consensus on definitions used throughout the Guidelines. A food allergy is defined as an adverse health effect arising from a specific immune response that occurs reproducibly on exposure to a given food. A food is defined as any substance—whether processed, semiprocessed, or raw—that is intended for human consumption, and includes drinks, chewing gum, food additives, and dietary supplements. Substances used only as drugs, tobacco products, and cosmetics (such as lip-care products) that may be ingested are not included. Food allergens are defined as those specific components of food or ingredients within food (typically proteins, but sometimes also chemical haptens) that are recognized by allergen-specific immune cells and elicit specific immunologic reactions, resulting in characteristic symptoms. Some allergens (most often from fruits and vegetables) cause allergic reactions primarily if eaten when raw. However, most food allergens can still cause reactions even after they have been cooked or have undergone digestion in the stomach and intestines. A phenomenon called cross-reactivity may occur when an antibody reacts not only with the original allergen, but also with a similar allergen. In FA, cross-reactivity occurs when a food allergen shares structural or sequence similarity with a different food allergen or aeroallergen, which may then trigger an adverse reaction similar to that triggered by the original food allergen. Cross-reactivity is common, for example, among different shellfish and different tree nuts. Food oils—such as soy, corn, peanut, and sesame—range from very low allergenicity (if virtually all of the food protein is removed in processing) to very high allergenicity (if little of the food protein is removed in processing). Because individuals can develop allergic sensitization (as evidenced by the presence of allergen-specific IgE (sIgE)) to food allergens without having clinical symptoms on exposure to those foods, an sIgE-mediated FA requires both the presence of sensitization and the development of specific signs and symptoms on exposure to that food. Sensitization alone is not sufficient to define FA. These Guidelines generally use the term tolerate to denote a condition where an individual has either naturally outgrown an FA or has received therapy and no longer develops clinical symptoms following ingestion of the food. This ability to tolerate food does not distinguish between these 2 possible clinical states. Individuals may tolerate food only for a short term, perhaps because they have been desensitized by exposure to the food. Alternatively, they may develop long-term tolerance. The specific term tolerance is used in these Guidelines to mean that an individual is symptom free after consumption of the food or upon oral food challenge weeks, months, or even years after the cessation of treatment. The immunological mechanisms that underlie tolerance in humans are poorly understood. Although many different foods and food components have been recognized as food allergens, these Guidelines focus on only those foods that are responsible for the majority of observed adverse allergic or immunologic reactions. Moreover, foods or food components that elicit reproducible adverse reactions but do not have established or likely immunologic mechanisms are not considered food allergens. Instead, these non-immunologic adverse reactions are termed food intolerances. For example, an individual may be allergic to cow's milk (henceforth referred to as milk) due to an immunologic response to milk protein, or alternatively, that individual may be intolerant to milk due to an inability to digest the sugar lactose. In the former situation, milk protein is considered an allergen because it triggers an adverse immunologic reaction. Inability to digest lactose leads to excess fluid production in the gastrointestinal (GI) tract, resulting in abdominal pain and diarrhea. This condition is termed lactose intolerance, and lactose is not an allergen because the response is not immune based. It should be noted that the words tolerance and intolerance are unrelated terms, even though the spelling of the words implies that they are opposites. The reader is referred to the Guidelines for the definitions of the following:•Food-induced anaphylaxis•GI food allergies and several specific syndromes–Immediate GI hypersensitivity–Eosinophilic esophagitis (EoE)–Eosinophilic gastroenteritis–Food protein-induced allergic proctocolitis (AP)–Food protein-induced enterocolitis syndrome (FPIES)–Oral allergy syndrome (OAS)•Cutaneous reactions to foods–Acute urticaria–Angioedema–The increase in atopic dermatitis (AD) symptoms–Allergic contact dermatitis–Contact urticaria•Respiratory manifestations•Heiner syndrome The true prevalence of FA has been difficult to establish for several reasons.•Although more than 170 foods have been reported to cause IgE-mediated reactions, most prevalence studies have focused on only the most common foods.•The incidence and prevalence of FA may have changed over time, and many studies have indeed suggested a true rise in prevalence over the past 10 to 20 years.•Studies of FA incidence, prevalence, and natural history are difficult to compare because of inconsistencies and deficiencies in study design and variations in the definition of FA. (Not summarized here; refer to Guidelines.) The following is a summary of prevalence data for the most common food allergies and anaphylaxis: Peanut•Prevalence of peanut allergy in the United States is about 0.6% of the population.•Prevalence of peanut allergy in France, Germany, Israel, Sweden, and the United Kingdom varies between 0.06% and 5.9%. Tree nuts•Prevalence of tree nut allergy in the United States is 0.4% to 0.5% of the population.•Prevalence of tree nut allergy in France, Germany, Israel, Sweden, and the United Kingdom varies between 0.03% and 8.5%. Seafood•Prevalence rates in the United States are significantly lower for children than for adults: fish allergy, 0.2% for children vs 0.5% for adults; crustacean shellfish allergy, 0.5% vs 2.5%; any seafood allergy, 0.6% vs 2.8%.•Prevalence rates in the United States are higher for women than for men: crustacean shellfish allergy, 2.6% for women vs 1.5% for men; any fish, 0.6% vs 0.2%. Milk and hen's egg•In a Danish cohort, allergy to milk was confirmed in 2.2%. Of these, 54% had IgE-mediated allergy, and the remaining 46% were classified as non-IgE mediated.•In a Norwegian cohort, the prevalence of hen's egg (henceforth referred to as egg) allergy was estimated to be 1.6%, and most egg reactions were IgE mediated. Food-induced anaphylaxis•Several studies in the United States assessed the incidence of anaphylaxis related to food. These studies found wide differences in the rates (from 1/100,000 population to as high as 70/100,000 population) of hospitalization or emergency department visits for anaphylaxis, as assessed by International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) codes or medical record review.•The proportion of anaphylaxis cases thought to be due to foods also varied between 13% and 65%, with the lowest percentages found in studies that used more stringent diagnostic criteria for anaphylaxis. The EP agreed that any estimate of the overall US incidence of anaphylaxis is unlikely to have utility because such an estimate fails to reflect the substantial variability in patient age, geographic distribution, criteria used to diagnose anaphylaxis, and the study methods used. The EP reviewed the literature on the natural history of FA and summarized the available data for the most common food allergens in the United States: egg, milk, peanut, tree nuts, wheat, crustacean shellfish, and soy. Natural history data for fish allergy were unavailable as of the completion of the systematic literature review (September 2009). It should be noted that many published studies addressing the natural history of FA typically come from selected populations (for example, from a single clinic or hospital) that may not be representative of the general or community-based patient population with a specific FA condition. Thus, the findings of these studies may not necessarily be extrapolated to all patients with the condition. In summary: Most children with FA eventually will tolerate milk, egg, soy, and wheat; far fewer will eventually tolerate tree nuts and peanut. The time course of FA resolution in children varies by food and may occur as late as the teenage years. A high initial level of sIgE against a food is associated with a lower rate of resolution of clinical allergy over time. In summary: For many patients, sIgE antibodies to foods appear within the first 2 years of life. Levels may increase or decrease; a decrease is often associated with the ability to tolerate the foods. In summary: FA in adults can reflect persistence of pediatric FAs (for example, milk, peanut, and tree nuts) or de novo sensitization to food allergens encountered after childhood. Although there is a paucity of data from US studies, FA that starts in adult life tends to persist. In summary: FA may coexist with asthma, AD, EoE, and exercise-induced anaphylaxis. In patients with asthma, the coexistence of FA may be a risk factor for severe asthma exacerbations. Moreover, food may be a trigger for exercise-induced anaphylaxis. Elimination of food allergens in sensitized individuals can improve symptoms of some comorbid conditions. In summary: Asthma and FA often coexist in pediatric and adult patients. FA is associated with severe asthma. In summary: AD and FA are highly associated. When tolerance develops to a food, the reintroduction of the food in the diet will not result in recurrence or worsening of the AD. In summary: EoE is commonly associated with sensitization to foods. The natural history of EoE is that of a chronic condition that resolves spontaneously or with therapy, and then relapses. There are insufficient data to judge the impact of food sensitization on the natural history of EoE, and vice versa. Only retrospective data exist that support a beneficial effect of dietary changes on the histopathologic changes in the esophagus in EoE. In summary: Exercise-induced anaphylaxis in adults is triggered by foods in about one third of patients and has a natural history marked by frequent recurrence of the episodes. In summary: Family history of atopy and the presence of AD are risk factors for the development of both sensitization to food and confirmed FA. In summary: The severity of allergic reactions to foods is multifactorial and variable. The severity of a reaction cannot be accurately predicted by the degree of severity of past reactions nor by the level of sIgE or the size of the wheal from the skin prick test (SPT). The factor most commonly identified with the most severe reactions is the coexistence of asthma. In summary: Self-reported reactions to food frequently occur in patients with a known diagnosis of FA. Although a subset of these reactions is due to intentional exposure, most are due to unintentional exposure. Both types of exposure can be life-threatening. There is no evidence that unintentional or intentional exposures to the food allergen alter the natural history of the FA. Guideline 1: The EP recommends that FA should be considered:•In individuals presenting with anaphylaxis or any combination of symptoms listed in Table I that occur within minutes to hours of ingesting food, especially in young children and/or if symptoms have followed the ingestion of a specific food on more than 1 occasionTable ISymptoms of food-induced allergic reactionsTarget organImmediate symptomsDelayed symptomsCutaneousErythemaPruritusUrticariaMorbilliform eruptionAngioedemaErythemaFlushingPruritusMorbilliform eruptionAngioedemaEczematous rashOcularPruritusConjunctival erythemaTearingPeriorbital edemaPruritusConjunctival erythemaTearingPeriorbital edemaUpper respiratoryNasal congestionPruritusRhinorrheaSneezingLaryngeal edemaHoarsenessDry staccato coughLower respiratoryCoughChest tightnessDyspneaWheezingIntercostal retractionsAccessory muscle useCough, dyspnea, and wheezingGI (oral)Angioedema of the lips, tongue, or palateOral pruritusTongue swellingGI (lower)NauseaColicky abdominal painRefluxVomitingDiarrheaNauseaAbdominal painRefluxVomitingDiarrheaHematocheziaIrritability and food refusal with weight loss (young children)CardiovascularTachycardia (occasionally bradycardia in anaphylaxis)HypotensionDizzinessFaintingLoss of consciousnessMiscellaneousUterine contractionsSense of “impending doom”GI, Gastrointestinal.Note: This table is presented as Table IV in the Guidelines. Open table in a new tab •In infants, young children, and selected older children diagnosed with certain disorders, such as moderate to severe AD, EoE, enterocolitis, enteropathy, and allergic proctocolitis•In adults diagnosed with EoE GI, Gastrointestinal. Note: This table is presented as Table IV in the Guidelines. Guideline 2: The EP recommends using medical history and physical examination to aid in the diagnosis of FA.•Medical history: The EP recommends using a detailed medical history to help focus the evaluation of an FA. Although the medical history often provides evidence for the type of food-induced allergic reaction and the potential causative food(s) involved, history alone cannot be considered diagnostic of FA.•Physical examination: The EP recommends performing a focused physical examination of the patient, which may provide signs consistent with an allergic reaction or disorder often associated with FA. However, by itself, the physical examination cannot be considered diagnostic of FA. Guideline 3: The EP recommends that parent and patient reports of FA must be confirmed, because multiple studies demonstrate that 50% to 90% of presumed FAs are not allergies. Guideline 4: The EP recommends performing an SPT (also known as a skin puncture test) to assist in the identification of foods that may be provoking IgE-mediated food-induced allergic reactions, but the SPT alone cannot be considered diagnostic of FA. Guideline 5: The EP recommends that intradermal testing should not be used to make a diagnosis of FA. Guideline 6: The EP recommends that the routine use of measuring total serum IgE should not be used to make a diagnosis of FA. Guideline 7: The EP recommends sIgE tests for identifying foods that potentially provoke IgE-mediated food-induced allergic reactions, but alone these tests are not diagnostic of FA. Guideline 8: The EP suggests that the atopy patch test (APT) should not be used in the routine evaluation of non-contact FA. Guideline 9: The EP suggests not using the combination of SPTs, sIgE tests, and APTs for the routine diagnosis of FA. Guideline 10: The EP suggests that elimination of 1 or a few specific foods from the diet may be useful in the diagnosis of FA, especially in identifying foods responsible for some non-IgE-mediated food-induced allergic disorders, such as FPIES, AP, and Heiner syndrome, and some mixed IgE- and non-IgE-mediated food-induced allergic disorders, such as EoE. Guideline 11: The EP recommends using oral food challenges for diagnosing FA. The double-blind placebo-controlled food challenge is the gold standard. However, a single-blind or an open-food challenge may be considered diagnostic under certain circumstances: if either of these challenges elicits no symptoms (ie, the challenge is negative), then FA can be ruled out; but when either challenge elicits objective symptoms (ie, the challenge is positive) and those objective symptoms correlate with medical history and are supported by laboratory tests, then a diagnosis of FA is supported. Guideline 12: The EP recommends not using any of the following nonstandardized tests for the routine evaluation of IgE-mediated FA:•Basophil histamine release/activation•Lymphocyte stimulation•Facial thermography•Gastric juice analysis•Endoscopic allergen provocation•Hair analysis•Applied kinesiology•Provocation neutralization•Allergen-specific IgG4•Cytotoxicity assays•Electrodermal test (Vega)•Mediator release assay (LEAP diet) Guideline 13: The EP suggests that SPTs, sIgE tests, and APTs may be considered to help identify foods that are associated with EoE, but these tests alone are not sufficient to make the diagnosis of FA. The role of these tests in the diagnosis of other eosinophilic GI disorders has not been established. Guideline 14: The EP recommends using the medical history and oral food challenge to establish a diagnosis of FPIES. However, when history indicates that infants or children have experienced hypotensive episodes or multiple reactions to the same food, a diagnosis may be based on a convincing history and absence of symptoms when the causative food is eliminated from the diet. Guideline 15: The EP recommends using the medical history, resolution of symptoms when the causative food is eliminated from the diet, and recurrence of symptoms following an oral food challenge to diagnose allergic proctocolitis. (Not summarized here; refer to Guidelines.) Guideline 16: The EP recommends using the medical history, including the absence of symptoms while the causative food is avoided, and positive patch tests to diagnose allergic contact dermatitis. Guideline 17: The EP suggests using the medical history, including the resolution of symptoms while the causative food is avoided, and positive patch tests to establish the diagnosis of systemic contact dermatitis. Guideline 18: The EP suggests using the medical history, including the absence of symptoms while the causative food is avoided, positive sIgE tests or SPTs, and positive immediate epicutaneous skin tests (for example, positive immediate responses to APTs), to establish the diagnosis of food-induced IgE-mediated contact urticaria. Contact urticaria can be of 2 types, either IgE mediated or non-IgE mediated. In IgE-mediated contact urticaria, substances present in foods interact with sIgE bound to cutaneous mast cells, leading to the release of histamine and other inflammatory mediators. Localized or generalized urticaria, as well as systemic symptoms, may result. sIgE-mediated contact urticaria may be assessed with APTs, SPTs, or sIgE tests, although there is no standardization of diagnostic methodology. In non-IgE-mediated contact urticaria to food, systemic symptoms are rarely seen. Guideline 19: The EP recommends that individuals with documented IgE-mediated FA should avoid ingesting their specific allergen or allergens. Guideline 20: The EP recommends that individuals with documented non-IgE-mediated FA should avoid ingesting their specific allergen or allergens. Guideline 21: In individuals with documented or proven FA who also have 1 or more of the following—AD, asthma, or EoE—the EP recommends avoidance of their specific allergen or allergens. Guideline 22: In individuals without documented or proven FA, the EP does not recommend avoiding potentially allergenic foods as a means of managing AD, asthma, or EoE. Guideline 23: The EP recommends nutritional counseling and regular growth monitoring for all children with FA. Guideline 24: The EP suggests that individuals with FA and their caregivers receive education and training on how to interpret ingredient lists on food labels and how to recognize labeling of the food allergens used as ingredients in foods. The EP also suggests that products with precautionary labeling, such as “this product may contain trace amounts of allergen,” be avoided. Guideline 25: The EP suggests follow-up testing for individuals with FA depending on the specific food to which the individual is allergic. Whether testing is done annually or at other intervals depends on the food in question, the age of the child, and the intervening medical history. Guideline 26: There are no medications currently recommended by the EP to prevent IgE-mediated food-induced allergic reactions from occurring in an individual with existing FA. Guideline 27: There are no medications currently recommended by the EP to prevent non-IgE-mediated food-induced allergic reactions from occurring in an individual with existing FA. Allergen avoidance is the first line of treatment for FA, and use of antihistamines, as needed, remains the mainstay of managing (as opposed to preventing) symptoms of nonsevere food-induced allergic reactions. However, drug therapy has been used to treat FA in cases where allergen avoidance is extremely difficult or results in nutritional deficiencies. Drugs that alter the immune response to the allergen are commonly considered the most likely candidates for such therapy in the future, but these treatments are not currently recommended (see Guideline 28). Guideline 28: The EP does not recommend using allergen-specific immunotherapy to treat IgE-mediated FA. Guideline 29: The EP does not recommend immunotherapy with cross-reactive allergens for treating IgE-mediated FA. Guideline 30: The EP recommends that patients with FA and their caregivers be provided with information on food allergen avoidance and emergency management that is age and culturally appropriate. In summary: Patients who have generated IgE antibodies to an allergen are at risk for anaphylaxis with systemic exposure to that allergen. Thus, patients who have IgE-mediated egg allergy are at risk for anaphylaxis if injected with vaccines containing egg protein. More detailed information about specific egg-containing vaccines (MMR, MMRV, influenza, yellow fever, and rabies) is provided in sections 5.1.11.1-5.1.11.4 of the Guidelines. The EP recognizes that changes in these recommendations may occur in the future as there is an increased understanding of the risk factors for allergic reactions and as vaccine manufacturing processes improve and decrease the final egg protein content of vaccines. For the most current recommendations, health care professionals should refer to the Web sites of the American Academy of Pediatrics (AAP) and Advisory Committee for Immunization Practices (ACIP):•http://aapredbook.aappublications.org/•http://www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/ Guideline 31: The EP recognizes the varying consensus recommendations of the different organizations on this particular vaccine and recommends that children with egg allergy, even those with a history of severe reactions, receive vaccines for measles, mumps, and rubella (MMR) and for MMR with varicella (MMRV). The safety of this practice has been recognized by ACIP and AAP and is noted in the approved product prescribing information for these vaccines. In summary: The EP concludes that insufficient evidence exists to recommend administering influenza vaccine, either inactivated or live-attenuated, to patients with a history of severe reactions to egg proteins. Severe reactions include a history of hives, angioedema, allergic asthma, or systemic anaphylaxis to egg proteins (or chicken proteins). Less severe or local manifestations of allergy to egg or feathers are not contraindications. However, the EP notes that egg allergy is relatively common among the very patients who would highly benefit from influenza vaccination. Such patients include children and young adults (from 6 months to 18 years old for seasonal influenza, and from 6 months to 24 years old for H1N1 influenza) and all patients with asthma. It should be noted that live-attenuated vaccine is not licensed for use in patients with asthma. Although ACIP and AAP, and also the vaccine manufacturers, do not recommend influenza vaccination in patients who are allergic to egg, several publications have described different approaches to giving the influenza vaccine to patients with severe allergic reactions to egg. These approaches, which depend on the ovalbumin content and the results of SPTs or intradermal tests with the vaccine, include a single dose of vaccine, 2 doses of vaccine, or multiple doses. However, the evidence supporting these approaches is limited by the small numbers of patients included in each study. Moreover, data indicate that, although the vaccines are relatively safe, there remains some, albeit low, risk of systemic reactions. Also, negative SPT results do not accurately predict safety of vaccination, in that 5% of patients with negative SPTs had systemic reactions to vaccination. In summary: The EP recognizes the current guidelines from the different organizations and recommends against administering yellow fever vaccine to patients with a history of hives, angioedema, allergic asthma, or systemic anaphylaxis to egg proteins, unless an allergy evaluation and testing with the vaccine is done first. This approach has been recognized by ACIP and AAP and is noted in the approved product prescribing information for this vaccine. In summary: The EP recognizes the current guidelines from the different organizations and recommends against administering rabies vaccines to patients with a history of hives, angioedema, allergic asthma, or systemic anaphylaxis to egg proteins, unless an allergy evaluation and testing with the vaccine is done first. This approach has been recognized by ACIP and AAP and is noted in the approved product prescribing information for these vaccines. Guideline 32: The EP suggests that patients at risk for developing FA do not limit exposure to potential nonfood allergens (for example, dust mites, pollen, or pet dander). Patients at risk for developing FA are defined as those with a biological parent or sibling with existing, or history of, allergic rhinitis, asthma, AD, or FA. This definition of “at risk” is used throughout sections 5.2 and 5.3. Guideline 33: The EP suggests that patients at risk for developing FA do not need to limit exposure to foods that may be cross-reactive with the 8 major food allergens in the United States (milk, egg, peanut, tree nuts, soy, wheat, fish, and crustacean shellfish).

These parameters were developed by the Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI); the American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI); and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology.The AAAAI and the ACAAI have jointly accepted responsibility for establishing “The Diagnosis and Management of Anaphylaxis Practice Parameter: 2010 Update.” This is a complete and comprehensive document at the current time. The medical environment is a changing environment, and not all recommendations will be appropriate for all patients. Because this document incorporated the efforts of many participants, no single individual, including those who served on the Joint Task Force, is authorized to provide an official AAAAI or ACAAI interpretation of these practice parameters. Any request for information about or an interpretation of these practice parameters by the AAAAI or ACAAI should be directed to the Executive Offices of the AAAAI, the ACAAI, or the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. These parameters are not designed for use by pharmaceutical companies in drug promotion. These parameters were developed by the Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI); the American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI); and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. The AAAAI and the ACAAI have jointly accepted responsibility for establishing “The Diagnosis and Management of Anaphylaxis Practice Parameter: 2010 Update.” This is a complete and comprehensive document at the current time. The medical environment is a changing environment, and not all recommendations will be appropriate for all patients. Because this document incorporated the efforts of many participants, no single individual, including those who served on the Joint Task Force, is authorized to provide an official AAAAI or ACAAI interpretation of these practice parameters. Any request for information about or an interpretation of these practice parameters by the AAAAI or ACAAI should be directed to the Executive Offices of the AAAAI, the ACAAI, or the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. These parameters are not designed for use by pharmaceutical companies in drug promotion. To read the Practice Parameter in its entirety, please download the online version of this article fromwww.jacionline.org. The full document follows the Executive Summary.Executive summaryEvaluation and management of the patient with a history of episodes of anaphylaxisThe history is the most important tool to determine whether a patient has had anaphylaxis and the cause of the episode (C). A thorough differential diagnosis should be considered, and other conditions should be ruled out (C). Laboratory tests can be helpful to confirm a diagnosis of anaphylaxis or rule out other causes. Proper timing of such tests (eg, serum tryptase) is essential (B). In the management of a patient with a previous episode of anaphylaxis, education is necessary. Emphasis on early treatment, specifically the self-administration of epinephrine, is essential (C). The patient can be instructed to wear and/or carry identification denoting the condition (eg, MedicAlert bracelet; MedicAlert Foundation of the United States, Turlock, Calif) and can also be instructed to have telephone numbers for paramedic rescue squads and ambulance services on hand. A written action plan can be helpful in this regard (C).Office management of anaphylaxisAnaphylaxis is an acute, life-threatening systemic reaction with varied mechanisms, clinical presentations, and severity that results from the sudden systemic release of mediators from mast cells and basophils. (B) The more rapidly anaphylaxis develops, the more likely the reaction is to be severe and potentially life-threatening. (C) Prompt recognition of signs and symptoms of anaphylaxis is crucial. If there is any doubt, it is generally better to administer epinephrine. (C) Epinephrine and oxygen are the most important therapeutic agents administered in anaphylaxis. Epinephrine is the drug of choice, and the appropriate dose should be administered promptly at the onset of apparent anaphylaxis. (C) Appropriate volume replacement either with colloid or crystalloids and rapid transport to the hospital are essential for patients who are unstable or refractory to initial therapy for anaphylaxis in the office setting. (B) Medical facilities should have an established plan of action to deal with anaphylaxis that is regularly practiced and the appropriate equipment to treat anaphylaxis. (B) Physicians and office staff should maintain clinical proficiency in anaphylaxis management. (D) In addition, telephone numbers for paramedical rescue squads and ambulance services might be helpful to have on hand. (C)Specific triggers/setting for anaphylaxisAnaphylaxis to foodsFood is the most common cause of anaphylaxis in the outpatient setting, and food allergens account for 30% of fatal cases of anaphylaxis. (D) The most commonly implicated foods responsible for food-induced anaphylaxis include peanuts, tree nuts, fish, shellfish, cow's milk, soy, and egg. In addition, sesame seed has recently been identified as a significant cause of food-induced anaphylaxis. (C) Common themes associated with fatal food anaphylaxis include the following: reactions commonly involve peanuts and tree nuts; cutaneous and respiratory symptoms are frequently observed; victims are typically teenagers and young adults; patients have a previous history of food allergy and asthma; and there is a failure to administer epinephrine promptly. (C) As is the case of anaphylaxis following other agents, asthma is a risk factor for more severe food-induced anaphylaxis. (C) Biphasic anaphylactic reactions can occur in up to 25% of fatal and near-fatal food reactions. (C) Serum tryptase measurements may not be elevated in cases of food-induced anaphylaxis. (C) The rapid use of injectable epinephrine has been shown to be effective in the initial management of food-induced anaphylaxis, but subsequent doses may be needed. (C) Patients who experience anaphylaxis should be observed for longer periods if they have experienced food-induced anaphylaxis. (C) Food-dependent, exercise-induced anaphylaxis is a unique clinical syndrome in which anaphylaxis occurs within a few hours of specific food ingestion or any meal, and exercise. (C) Patients with food allergy should pay close attention to food advisory labeling (eg, “may contain”), which has become more prevalent. (C)Natural rubber latex–induced anaphylaxisThere are 3 groups at high risk of reaction to latex: health care workers, children with spina bifida and genitourinary abnormalities, and workers with occupational exposure to latex. (C) In vitro assays for IgE to natural rubber latex (NRL) are typically recommended as a first step in evaluating latex sensitivity. However, because of their suboptimal diagnostic predictive value, positive and negative results must be interpreted on the basis of the history. If the test is positive with a high clinical likelihood, latex sensitivity would be reasonable to pursue. In contrast, if the test is negative with a high clinical likelihood, latex sensitivity still must be considered. (C) A standardized commercial skin test reagent for NRL is not available in the United States. Allergists have prepared NRL extracts from gloves to use for clinical testing. It should be noted, however, that such extracts prepared from gloves demonstrate tremendous variability in the content of NRL allergen. Nevertheless, skin prick tests with NRL extract to identify IgE-mediated sensitivity should be considered if patients are members of high-risk groups or have a clinical likelihood of NRL allergy and have negative in vitro tests. (C) Patients with spina bifida (regardless of a history of NRL allergy) and patients with a positive history of NRL allergy ideally should have all medical-surgical-dental procedures performed in a NRL-safe environment. (D) A NRL-safe environment is an environment in which no NRL gloves are used in the room or surgical suite and there are limited NRL accessories (catheters, adhesives, tourniquets, and anesthesia equipment or devices) that come in contact with the patient. (D) In health care settings, general use of NRL gloves with negligible allergen content, powder-free NRL gloves, and nonlatex gloves and medical articles should be considered in an effort to minimize patient exposure to latex. Such an approach can minimize NRL sensitization of health care workers and patients and reduce the risk of reactions to NRL in previously sensitized individuals. (D) Patients with a diagnosis of NRL allergy by history and/or skin testing can wear a medical identification bracelet, carry a medical identification card, or both. If patients have a history of anaphylaxis to NRL, it is important for them to carry autoinjectable epinephrine. (D)Anaphylaxis during general anesthesia, the intraoperative period, and the postoperative periodThe incidence of anaphylaxis during anesthesia has been reported to range from 1 in 4000 to 1 in 25,000. Anaphylaxis during anesthesia can present as cardiovascular collapse, airway obstruction, and/or skin manifestation. (C) It can be difficult to differentiate between immune and nonimmune mast cell–mediated reactions and pharmacologic effects from the variety of medications administered during general anesthesia. In addition, cutaneous manifestations of anaphylaxis are less likely to be apparent when anaphylaxis occurs in this setting. (B) The evaluation of IgE-mediated reactions to medications used during anesthesia can include skin testing to a variety of anesthetic agents. (B) Specifically, thiopental allergy has been documented by skin tests. (B) Neuromuscular blocking agents such as succinylcholine can cause nonimmunologic histamine release, but there have also been reports of IgE-mediated reactions in some patients. (B) Reactions to opioid analgesics are usually caused by direct mast cell mediator release rather than IgE-dependent mechanisms. (B) Antibiotics that are administered perioperatively can cause immunologic or nonimmunologic reactions. (B) Protamine can cause severe systemic reactions through IgE-mediated or nonimmunologic mechanisms. (B) Blood transfusions can elicit a variety of systemic reactions, some of which might be IgE-mediated or mediated through other immunologic mechanisms. (B) Methylmethacrylate (bone cement) has been associated with hypotension and various systemic reactions, although no IgE mechanism has been documented. (C) The management of anaphylactic reactions that occur during general anesthesia is similar to the management of anaphylaxis in other situations. (B)Seminal fluid–induced anaphylaxisCoital anaphylaxis caused by human seminal fluid has been shown to be a result of IgE-mediated sensitization to seminal plasma proteins of varying molecular weight. (C) Postcoital local reactions to human seminal plasma are probably IgE-mediated on the basis of the successful response to rapid seminal plasma desensitization. (C) A history of atopic disease is the most consistent risk factor for seminal fluid–induced anaphylaxis. (C) The diagnosis of seminal plasma anaphylaxis may be confirmed by skin testing with fresh whole human seminal plasma or its fractions obtained from the male partner. It is essential to exclude other underlying causes such as allergens in natural rubber latex condoms or in drugs or foods passively transferred via seminal plasma. (D) Greater than 90% of the allergenic proteins range between 12 and 75 kd. Prostate-specific antigen has been demonstrated to be a relevant allergen in some cases. (C) Systemic and localized reactions to seminal plasma can be prevented by correct use of condoms. Nevertheless, in the event of barrier failure, sexual partners should be prepared to treat acute anaphylaxis. (C) Subcutaneous immunotherapy to properly prepared fractions of seminal plasma collected from male partners has been successful in preventing anaphylaxis to seminal plasma. (C) Successful intravaginal graded challenge with whole seminal plasma of the male partner has been reported in a few cases, but the duration of protection is unknown. This treatment approach is advocated before pursuing desensitization using relevant seminal plasma protein fractions. (C) Patients with seminal plasma allergy may be able to conceive without undergoing desensitization, by artificial insemination with washed spermatozoa. (C)Exercise-induced anaphylaxisExercise-induced anaphylaxis is a heterogeneous form of anaphylaxis in which exercise is the immediate trigger for the development of symptoms. Typical symptoms include extreme fatigue, warmth, flushing, pruritus, and urticaria, occasionally progressing to angioedema, wheezing, upper airway obstruction, and collapse. (A) The pathophysiologic events during exercise that precipitate symptoms are not known, although promising lines of research exist. (C) Some patients experience symptoms only if other contributing factors or cotriggers are present in association with exercise. These cotriggers include ingestion of specific foods—or in some patients, ingestion of any food—nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and high pollen levels. (C) The clinical history should focus on identification of these possible cotriggers. Evaluation for sensitization to food allergens, particularly grains and seafood, can be performed. The diagnosis is usually made on the basis of the history and exclusion of other disorders. Exercise challenge testing does not consistently reproduce symptoms. (C) All patients with exercise-induced anaphylaxis must be advised to stop exercising immediately at the first sign of symptoms because continued exertion causes the attacks to worsen. In addition, all patients should carry epinephrine autoinjectors and exercise with a partner who can recognize symptoms and administer epinephrine if necessary. (D) Prophylactic medications are not effective for preventing attacks in the majority of patients, although a small subset does appear to benefit from daily administration of H1 antihistamines. (D) The prognosis of patients with exercise-induced anaphylaxis is generally favorable, although at least 1 fatality has been reported. Most patients experience fewer and less severe attacks over time. It is unclear whether this is the result of trigger avoidance or a change in the underlying condition. (C)Idiopathic anaphylaxisThe symptoms of idiopathic anaphylaxis are identical to those of episodes related to known causes. (C) Patients with idiopathic anaphylaxis should receive an intensive evaluation, including a meticulous history to rule out a definite cause of the events. (C) There might be a need for specific laboratory studies to exclude systemic disorders such as indolent systemic mastocytosis. This might include a measurement of serum tryptase when the patient is asymptomatic, measurement of total tryptase during or within 4 hours of an acute episode, and the ratio of mature (β) tryptase to total tryptase during an episode. To exclude hereditary angioedema or acquired C1 inhibitor deficiency, a C4 concentration can be obtained because it will be reduced during or in the absence of severe angioedema in those conditions but normal in idiopathic anaphylaxis. (C) There might be a need for selective skin testing for detection of antifood IgE antibodies when foods have been ingested within 2 hours of the onset of an episode. (C) Empiric use of oral corticosteroids combined with H1 antagonists has been demonstrated to reduce the frequency/severity of episodes. (C) Patients with idiopathic anaphylaxis should carry epinephrine, should know the indications for self-administration, and can carry information denoting their condition. (C)Anaphylaxis and allergen immunotherapyThere is a small risk of near-fatal and fatal anaphylactic reactions to allergen immunotherapy. (C) Patients with asthma, particularly if poorly controlled, are at higher risk for serious potentially life-threatening anaphylaxis to allergen immunotherapy injections. (C) There is concern that patients taking β-adrenergic blocking agents may be at an increased risk of having a systemic reaction to allergen immunotherapy injections that is difficult to treat. (B) Allergen immunotherapy vaccines should be administered only by health care professionals trained in the recognition and treatment of anaphylaxis, only in health care facilities with the proper equipment for the treatment of anaphylaxis, and in clinics with policies and procedures that minimize the risk of anaphylaxis. (D)Anaphylaxis to drugs and biological modifiersLow-molecular-weight medications induce an IgE-mediated reaction only after combining with a carrier protein to produce a complete multivalent antigen. (B) Penicillin is the most common cause of drug-induced anaphylaxis. (C) Penicillin spontaneously degrades to major and minor antigenic determinants, both of which should be included in skin testing for penicillin hypersensitivity. (B) The negative predictive value of penicillin skin testing with both major and minor determinants (for immediate-type reactions) is between 97% and 99% (depending on the reagents used), and the positive predictive value is at least 50%. (B) The extent of allergic cross-reactivity between penicillin and cephalosporins is unknown but appears to be low. Four percent of patients proven to have penicillin allergy by means of penicillin skin testing react to cephalosporin challenges. (C) Patients with a history of penicillin allergy who have negative penicillin skin test responses can safely receive cephalosporins. (B) Patients who need to receive a cephalosporin and who have a history of penicillin allergy and a positive penicillin skin test response can (1) receive an alternate (non–β-lactam) antibiotic, (2) receive a cephalosporin through graded challenge, or (3) receive a cephalosporin through rapid desensitization. (C) Aztreonam does not cross-react with other β-lactams, except ceftazidime, with which it shares a common R-group side chain. (B) The degree of cross-reactivity between penicillin and carbapenems appears to be low. (C) Diagnosis of IgE-mediated reactions to non–β-lactam antibiotics is limited by a lack of knowledge of the relevant allergenic determinants and/or metabolites. (C) Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs are the second most common cause of drug-induced anaphylaxis. (C) Anaphylactic reactions to aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs appear to be medication-specific. (D)Anaphylactic reactions to omalizumab have occurred, and postmarketing data indicate that there is an incidence of approximately 0.2% in treated patients. These reactions have been unusual in that they can be delayed in onset and progressive. (C) On the basis of the fact that anaphylactic reactions to omalizumab can be delayed, an observation period of 2 hours for the first 3 injections and 30 minutes for subsequent injections is indicated. (D) All patients receiving omalizumab should be prescribed an automatic epinephrine injector and instructed in its use. Physicians should ensure that patients have such an injector with them at the time of the visits to the office for injection. (D) A preassessment (before the injection of omalizumab) of the patient's current health status should be made. This should include vital signs, an assessment of asthma control, and a measurement of lung function. (D)Insect sting anaphylaxisAnaphylaxis to insect stings has occurred in 3% of adults and 1% of children who have been stung and can be fatal even on the first reaction. (B) Cutaneous systemic reactions are more common in children, hypotensive shock is more common in adults, and respiratory complaints occur equally in all age groups. (B) The chance of a systemic reaction to a sting is low (5% to 10%) in patients who have large local reactions and in children with mild (cutaneous) systemic reactions. (A) Recurrence rates of reactions in adults vary between 25% and 70% depending on the severity of the previous systemic sting reaction. (A)Venom skin tests are most accurate for diagnosis, but in vitro testing is an important complementary test. (A) The degree of sensitivity on skin or in vitro tests does not reliably predict the severity of a sting reaction. (B) Because asymptomatic venom sensitization can be detected in up to 25% of adults, diagnosis cannot be made on skin testing alone; the history is essential. (C) Patients discharged from emergency care for anaphylaxis should be given autoinjectable epinephrine, receive instruction in its proper use and indications for use, and be advised to set up an appointment with an allergist-immunologist. Patients should understand, however, that using autoinjectable epinephrine is not a substitute for emergency medical attention. (A) Venom immunotherapy should be recommended for patients with systemic sensitivity to stinging insects because this treatment is highly (90% to 98%) effective. (B) Most patients can discontinue venom immunotherapy after 5 years with low residual risk (<10%) of a severe sting reaction. (A) There is a need to develop tests that are (1) markers of susceptibility and can serve as screening tests to identify patients at high risk of sting anaphylaxis, and (2) markers of tolerance induction to identify patients who can safely discontinue venom immunotherapy. (D) In a retrospective study of patients experiencing anaphylaxis from hymenoptera venom, Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitor exposure was associated with a statistically significant increase in risk for more severe anaphylaxis (odds ratio, = 2.27; 95% CI, 1.13-4.56; P = .019). For patients who require an ACE inhibitor for an indication for which there is no equally effective alternative available, a management decision by the physician prescribing venom immunotherapy should be approached cautiously on an individualized risk-benefit basis.Prevention of anaphylaxisWhile atopy may be a risk factor for seminal fluid anaphylaxis, venom-induced and latex-induced anaphylaxis, and possibly anaphylactic reactions to radiographic contrast material, it does not appear to be a risk factor for anaphylactic reactions to medications. (C) Avoidance management should be individualized, taking into consideration factors such as age, activity, occupation, hobbies, residential conditions, access to medical care, and the patient's level of personal anxiety. (C) Even in cases in which the allergen is known, avoidance measures may not always be successful. Therefore, patients should be instructed in self-management of anaphylaxis. (C) When avoidance is ineffective or not possible, other approaches can be used. For example, venom immunotherapy is successful in preventing anaphylaxis in up to 98% of patients who have previously experienced venom-induced anaphylaxis. (A) Pharmacologic prophylaxis should be used in select situations, such as to prevent recurrent anaphylactic reactions to radiographic contrast material and fluorescein, as well as to prevent idiopathic anaphylaxis. In these specific situations, prophylaxis with glucocorticosteroids and antihistamines markedly reduces the occurrence of subsequent reactions. (C) Desensitization to medications that are known to have caused anaphylaxis can be effective. The desensitization is temporary, and if the medication is required in the future, the desensitization process must be repeated. (C) Patient education might be the most important preventive strategy. Education can emphasize hidden allergens, cross-reactivity between various allergens and drugs, unforeseen risks during medical procedures, and when and how to use self-administered epinephrine. Physicians should educate patients about the risks of future anaphylaxis as well as the benefits of avoidance measures. (B) Patients at increased risk for anaphylactic events, such as those with allergy to insect venom, should avoid drugs that might increase their susceptibility and/or complicate the management of an anaphylactic event. (C) To read the Practice Parameter in its entirety, please download the online version of this article fromwww.jacionline.org. The full document follows the Executive Summary. Executive summaryEvaluation and management of the patient with a history of episodes of anaphylaxisThe history is the most important tool to determine whether a patient has had anaphylaxis and the cause of the episode (C). A thorough differential diagnosis should be considered, and other conditions should be ruled out (C). Laboratory tests can be helpful to confirm a diagnosis of anaphylaxis or rule out other causes. Proper timing of such tests (eg, serum tryptase) is essential (B). In the management of a patient with a previous episode of anaphylaxis, education is necessary. Emphasis on early treatment, specifically the self-administration of epinephrine, is essential (C). The patient can be instructed to wear and/or carry identification denoting the condition (eg, MedicAlert bracelet; MedicAlert Foundation of the United States, Turlock, Calif) and can also be instructed to have telephone numbers for paramedic rescue squads and ambulance services on hand. A written action plan can be helpful in this regard (C).Office management of anaphylaxisAnaphylaxis is an acute, life-threatening systemic reaction with varied mechanisms, clinical presentations, and severity that results from the sudden systemic release of mediators from mast cells and basophils. (B) The more rapidly anaphylaxis develops, the more likely the reaction is to be severe and potentially life-threatening. (C) Prompt recognition of signs and symptoms of anaphylaxis is crucial. If there is any doubt, it is generally better to administer epinephrine. (C) Epinephrine and oxygen are the most important therapeutic agents administered in anaphylaxis. Epinephrine is the drug of choice, and the appropriate dose should be administered promptly at the onset of apparent anaphylaxis. (C) Appropriate volume replacement either with colloid or crystalloids and rapid transport to the hospital are essential for patients who are unstable or refractory to initial therapy for anaphylaxis in the office setting. (B) Medical facilities should have an established plan of action to deal with anaphylaxis that is regularly practiced and the appropriate equipment to treat anaphylaxis. (B) Physicians and office staff should maintain clinical proficiency in anaphylaxis management. (D) In addition, telephone numbers for paramedical rescue squads and ambulance services might be helpful to have on hand. (C) Evaluation and management of the patient with a history of episodes of anaphylaxisThe history is the most important tool to determine whether a patient has had anaphylaxis and the cause of the episode (C). A thorough differential diagnosis should be considered, and other conditions should be ruled out (C). Laboratory tests can be helpful to confirm a diagnosis of anaphylaxis or rule out other causes. Proper timing of such tests (eg, serum tryptase) is essential (B). In the management of a patient with a previous episode of anaphylaxis, education is necessary. Emphasis on early treatment, specifically the self-administration of epinephrine, is essential (C). The patient can be instructed to wear and/or carry identification denoting the condition (eg, MedicAlert bracelet; MedicAlert Foundation of the United States, Turlock, Calif) and can also be instructed to have telephone numbers for paramedic rescue squads and ambulance services on hand. A written action plan can be helpful in this regard (C). The history is the most important tool to determine whether a patient has had anaphylaxis and the cause of the episode (C). A thorough differential diagnosis should be considered, and other conditions should be ruled out (C). Laboratory tests can be helpful to confirm a diagnosis of anaphylaxis or rule out other causes. Proper timing of such tests (eg, serum tryptase) is essential (B). In the management of a patient with a previous episode of anaphylaxis, education is necessary. Emphasis on early treatment, specifically the self-administration of epinephrine, is essential (C). The patient can be instructed to wear and/or carry identification denoting the condition (eg, MedicAlert bracelet; MedicAlert Foundation of the United States, Turlock, Calif) and can also be instructed to have telephone numbers for paramedic rescue squads and ambulance services on hand. A written action plan can be helpful in this regard (C). Office management of anaphylaxisAnaphylaxis is an acute, life-threatening systemic reaction with varied mechanisms, clinical presentations, and severity that results from the sudden systemic release of mediators from mast cells and basophils. (B) The more rapidly anaphylaxis develops, the more likely the reaction is to be severe and potentially life-threatening. (C) Prompt recognition of signs and symptoms of anaphylaxis is crucial. If there is any doubt, it is generally better to administer epinephrine. (C) Epinephrine and oxygen are the most important therapeutic agents administered in anaphylaxis. Epinephrine is the drug of choice, and the appropriate dose should be administered promptly at the onset of apparent anaphylaxis. (C) Appropriate volume replacement either with colloid or crystalloids and rapid transport to the hospital are essential for patients who are unstable or refractory to initial therapy for anaphylaxis in the office setting. (B) Medical facilities should have an established plan of action to deal with anaphylaxis that is regularly practiced and the appropriate equipment to treat anaphylaxis. (B) Physicians and office staff should maintain clinical proficiency in

BackgroundOral immunotherapy (OIT) has been thought to induce clinical desensitization to allergenic foods, but trials coupling the clinical response and immunologic effects of peanut OIT have not been reported.ObjectiveThe study objective was to investigate the clinical efficacy and immunologic changes associated with OIT.MethodsChildren with peanut allergy underwent an OIT protocol including initial day escalation, buildup, and maintenance phases, and then oral food challenge. Clinical response and immunologic changes were evaluated.ResultsOf 29 subjects who completed the protocol, 27 ingested 3.9 g peanut protein during food challenge. Most symptoms noted during OIT resolved spontaneously or with antihistamines. By 6 months, titrated skin prick tests and activation of basophils significantly declined. Peanut-specific IgE decreased by 12 to 18 months, whereas IgG4 increased significantly. Serum factors inhibited IgE–peanut complex formation in an IgE-facilitated allergen binding assay. Secretion of IL-10, IL-5, IFN-γ, and TNF-α from PBMCs increased over a period of 6 to 12 months. Peanut-specific forkhead box protein 3 T cells increased until 12 months and decreased thereafter. In addition, T-cell microarrays showed downregulation of genes in apoptotic pathways.ConclusionOral immunotherapy induces clinical desensitization to peanut, with significant longer-term humoral and cellular changes. Microarray data suggest a novel role for apoptosis in OIT. Oral immunotherapy (OIT) has been thought to induce clinical desensitization to allergenic foods, but trials coupling the clinical response and immunologic effects of peanut OIT have not been reported. The study objective was to investigate the clinical efficacy and immunologic changes associated with OIT. Children with peanut allergy underwent an OIT protocol including initial day escalation, buildup, and maintenance phases, and then oral food challenge. Clinical response and immunologic changes were evaluated. Of 29 subjects who completed the protocol, 27 ingested 3.9 g peanut protein during food challenge. Most symptoms noted during OIT resolved spontaneously or with antihistamines. By 6 months, titrated skin prick tests and activation of basophils significantly declined. Peanut-specific IgE decreased by 12 to 18 months, whereas IgG4 increased significantly. Serum factors inhibited IgE–peanut complex formation in an IgE-facilitated allergen binding assay. Secretion of IL-10, IL-5, IFN-γ, and TNF-α from PBMCs increased over a period of 6 to 12 months. Peanut-specific forkhead box protein 3 T cells increased until 12 months and decreased thereafter. In addition, T-cell microarrays showed downregulation of genes in apoptotic pathways. Oral immunotherapy induces clinical desensitization to peanut, with significant longer-term humoral and cellular changes. Microarray data suggest a novel role for apoptosis in OIT.

Peanut-induced anaphylaxis is an IgE-mediated condition that is estimated to affect 1.5 million people and cause 50 to 100 deaths per year in the United States. TNX-901 is a humanized IgG1 monoclonal antibody against IgE that recognizes and masks an epitope in the CH3 region of IgE responsible for binding to the high-affinity Fcε receptor on mast cells and basophils.

Hugh A. Sampson, MD, Roy Gerth van Wijk, MD, Carsten Bindslev-Jensen, MD, PhD, Scott Sicherer, MD, Suzanne S. Teuber, MD, A. Wesley Burks, MD, Anthony E. J. Dubois, MD, Kirsten Beyer, MD, Philippe A. Eigenmann, MD, Jonathan M. Spergel, MD, PhD, Thomas Werfel, MD, and Vernon M. Chinchilli, PhD New York, NY, Rotterdam and Groningen, The Netherlands, Odense, Denmark, Davis, Calif, Chapel Hill, NC, Berlin and Hannover, Germany, Geneva, Switzerland, and Philadelphia and Hershey, Pa

For egg allergy, dietary avoidance is the only currently approved treatment. We evaluated oral immunotherapy using egg-white powder for the treatment of children with egg allergy.

X-linked agammaglobulinemia (XLA) is a primary immunodeficiency caused by mutations in the gene for Bruton tyrosine kinase (BTK) that result in the deficient development of B lymphocytes and hypogammaglobulinemia. Because the disorder is uncommon, no single institution has had sufficient numbers of patients to develop a comprehensive clinical picture of the disorder. Accordingly, a national registry of United States residents with XLA was established in 1999 to provide an updated clinical view of the disorder in a large cohort of patients. A total of 201 patients were registered by 66 physicians. The estimated birth rate for the 10-year period of 1988-1997 was 1/379,000. Infection was the most common initial clinical presentation (85%), followed by a positive family history (41%) and neutropenia (11%). Although the average age of diagnosis was younger in patients with a positive family history (mean, 2.59 yr) than in patients with a negative family history (mean, 5.37 yr) (p < 0.001), only 34.5% of patients with a positive family history at the time of their birth were diagnosed before clinical symptoms developed-that is, based on family history alone. Seventy percent of patients had at least 1 episode of otitis, 62% at least 1 episode of pneumonia, 60% at least 1 episode of sinusitis, 23% at least 1 episode of chronic/recurrent diarrhea, 21% at least 1 episode of conjunctivitis, 18% at least 1 episode of pyoderma and/or cellulitis, 11% at least 1 episode of meningitis/encephalitis, 10% at least 1 episode of sepsis, 8% at least 1 episode of septic arthritis, 6% at least 1 episode of hepatitis, and 3% at least 1 episode of osteomyelitis. Fourteen of 201 (6.9%) patients were dead at the time they were entered in the Registry. However, in a prospective 4 1/4-year follow-up of living patients, only 3/80 (3.75%) patients died. Causes of death included disseminated enterovirus infection (n = 6), pulmonary insufficiency (n = 5), adenovirus infection (n = 1), sepsis (n = 1), acquired immunodeficiency disease syndrome (AIDS) (n = 1), myocarditis (n = 1), hepatitis (n = 2), and stem cell transplantation (n = 1). Abbreviations: BTK = Bruton tyrosine kinase, IVIG = intravenous immunoglobulin, XLA = X-linked agammaglobulinemia

Background

 Orally administered, food-specific immunotherapy appears effective in desensitizing and potentially permanently tolerizing allergic individuals. 

Objective

 We sought to determine whether milk oral immunotherapy (OIT) is safe and efficacious in desensitizing children with cow's milk allergy. 

Methods

 Twenty children were randomized to milk or placebo OIT (2:1 ratio). Dosing included 3 phases: the build-up day (initial dose, 0.4 mg of milk protein; final dose, 50 mg), daily doses with 8 weekly in-office dose increases to a maximum of 500 mg, and continued daily maintenance doses for 3 to 4 months. Double-blind, placebo-controlled food challenges; end-point titration skin prick tests; and milk protein serologic studies were performed before and after OIT. 

Results

 Nineteen patients, 6 to 17 years of age, completed treatment: 12 in the active group and 7 in the placebo group. One dropped out because of persistent eczema during dose escalation. Baseline median milk IgE levels in the active (n = 13) versus placebo (n = 7) groups were 34.8 kUa/L (range, 4.86–314 kUa/L) versus 14.6 kUa/L (range, 0.93–133.4 kUa/L). The median milk threshold dose in both groups was 40 mg at the baseline challenge. After OIT, the median cumulative dose inducing a reaction in the active treatment group was 5140 mg (range 2540-8140 mg), whereas all patients in the placebo group reacted at 40 mg (P = .0003). Among 2437 active OIT doses versus 1193 placebo doses, there were 1107 (45.4%) versus 134 (11.2%) total reactions, with local symptoms being most common. Milk-specific IgE levels did not change significantly in either group. Milk IgG levels increased significantly in the active treatment group, with a predominant milk IgG4 level increase. 

Conclusions

 Milk OIT appears to be efficacious in the treatment of cow's milk allergy. The side-effect profile appears acceptable but requires further study.

BackgroundOpen-label oral immunotherapy (OIT) protocols have been used to treat small numbers of patients with peanut allergy. Peanut OIT has not been evaluated in double-blind, placebo-controlled trials.ObjectiveTo investigate the safety and effectiveness of OIT for peanut allergy in a double-blind, placebo-controlled study.MethodsIn this multicenter study, children ages 1 to 16 years with peanut allergy received OIT with peanut flour or placebo. Initial escalation, build-up, and maintenance phases were followed by an oral food challenge (OFC) at approximately 1 year. Titrated skin prick tests (SPTs) and laboratory studies were performed at regular intervals.ResultsTwenty-eight subjects were enrolled in the study. Three peanut OIT subjects withdrew early in the study because of allergic side effects. During the double-blind, placebo-controlled food challenge, all remaining peanut OIT subjects (n = 16) ingested the maximum cumulative dose of 5000 mg (approximately 20 peanuts), whereas placebo subjects (n = 9) ingested a median cumulative dose of 280 mg (range, 0-1900 mg; P < .001). In contrast with the placebo group, the peanut OIT group showed reductions in SPT size (P < .001), IL-5 (P = .01), and IL-13 (P = .02) and increases in peanut-specific IgG4 (P < .001). Peanut OIT subjects had initial increases in peanut-specific IgE (P < .01) but did not show significant change from baseline by the time of OFC. The ratio of forkhead box protein 3 (FoxP3)hi: FoxP3intermediate CD4+ CD25+ T cells increased at the time of OFC (P = .04) in peanut OIT subjects.ConclusionThese results conclusively demonstrate that peanut OIT induces desensitization and concurrent immune modulation. The current study continues and is evaluating the hypothesis that peanut OIT causes long-term immune tolerance. Open-label oral immunotherapy (OIT) protocols have been used to treat small numbers of patients with peanut allergy. Peanut OIT has not been evaluated in double-blind, placebo-controlled trials. To investigate the safety and effectiveness of OIT for peanut allergy in a double-blind, placebo-controlled study. In this multicenter study, children ages 1 to 16 years with peanut allergy received OIT with peanut flour or placebo. Initial escalation, build-up, and maintenance phases were followed by an oral food challenge (OFC) at approximately 1 year. Titrated skin prick tests (SPTs) and laboratory studies were performed at regular intervals. Twenty-eight subjects were enrolled in the study. Three peanut OIT subjects withdrew early in the study because of allergic side effects. During the double-blind, placebo-controlled food challenge, all remaining peanut OIT subjects (n = 16) ingested the maximum cumulative dose of 5000 mg (approximately 20 peanuts), whereas placebo subjects (n = 9) ingested a median cumulative dose of 280 mg (range, 0-1900 mg; P < .001). In contrast with the placebo group, the peanut OIT group showed reductions in SPT size (P < .001), IL-5 (P = .01), and IL-13 (P = .02) and increases in peanut-specific IgG4 (P < .001). Peanut OIT subjects had initial increases in peanut-specific IgE (P < .01) but did not show significant change from baseline by the time of OFC. The ratio of forkhead box protein 3 (FoxP3)hi: FoxP3intermediate CD4+ CD25+ T cells increased at the time of OFC (P = .04) in peanut OIT subjects. These results conclusively demonstrate that peanut OIT induces desensitization and concurrent immune modulation. The current study continues and is evaluating the hypothesis that peanut OIT causes long-term immune tolerance.

Food protein–induced enterocolitis (FPIES) is a non-IgE cell- mediated food allergy that can be severe and lead to shock. Despite the potential seriousness of reactions, awareness of FPIES is low; high-quality studies providing insight into the pathophysiology, diagnosis, and management are lacking; and clinical outcomes are poorly established. This consensus document is the result of work done by an international workgroup convened through the Adverse Reactions to Foods Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology and the International FPIES Association advocacy group. These are the first international evidence-based guidelines to improve the diagnosis and management of patients with FPIES. Research on prevalence, pathophysiology, diagnostic markers, and future treatments is necessary to improve the care of patients with FPIES. These guidelines will be updated periodically as more evidence becomes available. Food protein–induced enterocolitis (FPIES) is a non-IgE cell- mediated food allergy that can be severe and lead to shock. Despite the potential seriousness of reactions, awareness of FPIES is low; high-quality studies providing insight into the pathophysiology, diagnosis, and management are lacking; and clinical outcomes are poorly established. This consensus document is the result of work done by an international workgroup convened through the Adverse Reactions to Foods Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology and the International FPIES Association advocacy group. These are the first international evidence-based guidelines to improve the diagnosis and management of patients with FPIES. Research on prevalence, pathophysiology, diagnostic markers, and future treatments is necessary to improve the care of patients with FPIES. These guidelines will be updated periodically as more evidence becomes available. Anna Nowak-Węgrzyn, MD, PhD Associate Professor of Pediatrics Division of Allergy and Immunology Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, NY Mirna Chehade, MD, MPH Associate Professor of Pediatrics and Medicine Director, Eosinophilic Disorders Center Division of Allergy and Immunology Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, NY Marion E. Groetch, MS, RDN Director of Nutrition Service, Jaffe Food Allergy Institute Division of Allergy and Immunology Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, NY Jonathan M. Spergel, MD, PhD Professor of Pediatrics Division of Allergy and Immunology The Children's Hospital of Philadelphia Perelman School of Medicine at University of Pennsylvania Philadelphia, Pa Robert A. Wood, MD Professor of Pediatrics and International Health Director, Division of Pediatric Allergy and Immunology Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, Md Katrina J. Allen, MD, PhD University of Melbourne Department of Paediatrics Murdoch Children's Research Institute Royal Children's Hospital Melbourne, Australia Institute of Inflammation and Repair University of Manchester Manchester, United Kingdom Dan Atkins, MD Chief, Allergy and Immunology Section Co-Director, Gastrointestinal Eosinophilic Diseases Program Children's Hospital Colorado Associate Professor of Pediatrics University of Colorado School of Medicine Aurora, Colo Sami Bahna, MD, DrPH Professor of Pediatrics & Medicine Chief of Allergy & Immunology Section Louisiana State University Health Sciences Center Shreveport, La Ashis Barad, MD Section Chief, Division of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Baylor Scott & White McLane Children's Medical Center Assistant Professor of Pediatrics Texas A&M Health Sciences Center College of Medicine Temple, Tex Cecilia Berin, PhD Associate Professor of Pediatrics Division of Allergy and Immunology Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, NY Terri Brown Whitehorn, MD Division of Allergy and Immunology The Children's Hospital of Philadelphia Associate Professor of Clinical Pediatrics Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania Philadelphia, Pa A. Wesley Burks, MD Curnen Distinguished Professor of Pediatrics Executive Dean and Chair Pediatrics University of North Carolina Chapel Hill, NC Jean-Christoph Caubet University Hospitals of Geneva Pediatric Allergy Unit, Department of Child and Adolescent Geneva, Switzerland Antonella Cianferoni, MD, PhD Assistant Professor of Pediatrics Allergy and Immunology Division, Children's Hospital of Philadelphia Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania Philadelphia, Pa Marisa L. Conte, MLIS Taubman Health Services Library The University of Michigan Medical School Ann Arbor, Mich Carla Davis, MD Associate Professor of Pediatrics Baylor College of Medicine Houston, Tex Alessandro Fiocchi, MD Director, Division of Allergy Pediatric Hospital Bambino Gesu Rome, Vatican City, Italy Matthew Greenhawt, MD, MBA, MSc Assistant Professor of Pediatrics Pediatric Allergy Section Children's Hospital Colorado University of Colorado Denver School of Medicine Denver, Colo Kate Grimshaw, PhD, RD, RNutr Clinical and Experimental Sciences and Human Development in Health Academic Unit University of Southampton Faculty of Medicine Department of Nutrition & Dietetics, Southampton's Children's Hospital Southampton, United Kingdom Ruchi S. Gupta, MD, MPH Northwestern Medicine, Chicago, IL Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago Chicago, Ill Brittany Hofmeister, RD Medical Advisory Board International FPIES Association (I-FPIES) Point Pleasant Beach, NJ Jin-Bok Hwang, MD Department of Pediatrics Keimyung University Dongsan Medical Center Daegu, Korea Yitzhak Katz, MD Professor of Pediatrics Sackler School of Medicine Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel Director, Institute of Allergy Asthma and Immunology and Food Allergy Center “Assaf Harofeh” Medical Center Zerifin, Israel George N. Konstantinou, MD, PhD, MSc Department of Allergy and Clinical Immunology 424 General Military Training Hospital Thessaloniki, Greece Division of Allergy and Immunology Jaffe Food Allergy Institute Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, NY Stephanie A. Leonard, MD Division of Pediatric Allergy & Immunology Rady Children's Hospital San Diego University of California San Diego, Calif Jenifer R. Lightdale, MD, MPH, FAAP, AGAF Chief of Pediatric Gastroenterology and Nutrition UMass Memorial Children's Medical Center Professor of Pediatrics University of Massachusetts Medical School Worcester, Mass Sean McGhee, MD Clinical Associate Professor of Pediatrics Division of Immunology and Allergy Stanford University School of Medicine Palo Alto, Calif Sam Mehr, MD, FRACP Department of Allergy and Immunology Children's Hospital at Westmead Sydney, Australia Stefano Miceli Sopo, MD Pediatric Allergy Unit Department of Women and Child Health Catholic University of Sacred Hearth Agostino Gemelli Hospital Rome, Italy Monti Giovanna, MD, PhD Department of Paediatric and Adolescence Science Regina Margherita Children's Hospital A.O.U. Città della Salute e della Scienza Turin, Italy Antonella Muraro, MD, PhD Food Allergy Referral Centre Veneto Region Department of Women and Child Health Padua General University Hospital Padua, Italy Stacey Katherine Noel, MD Assistant Professor, Emergency Medicine University of Michigan School of Medicine Ann Arbor, Mich Ichiro Nomura, MD, PhD Department of Allergy and Clinical Immunology National Center for Child Health and Development Tokyo, Japan Sally A. Noone, RN, MSN Clinical Research Manager Pediatric Allergy and Immunology Jaffe Food Allergy Institute New York, NY Hugh A. Sampson, MD Kurt Hirschhorn Professor of Pediatrics Director, Jaffe Food Allergy Institute Department of Pediatric Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, NY Fallon Schultz, MSW, LCSW, CAM President and Founder International FPIES Association (I-FPIES) Point Pleasant Beach, NJ Scott H. Sicherer, MD Clinical Professor of Pediatrics Division Chief, Pediatric Allergy and Immunology Icahn School of Medicine at Mount Sinai Jaffe Food Allergy Institute New York, NY Cecilia C. Thompson, MD Division of Critical Care Medicine Department of Pediatrics Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, NY Paul J. Turner, MD MRC Clinician Scientist and Clinical Senior Lecturer, Imperial College London Honorary Consultant in Paediatric Allergy & Immunology Imperial College Healthcare NHS Trust London, United Kingdom Clinical Associate Professor in Paediatrics University of Sydney Sydney, Australia Carina Venter, RD, PhD Research Associate/Dietitian, Division of Allergy & Immunology Cincinnati Children's Hospital Medical Center Cincinnati, Ohio Amity Westcott-Chavez, MA, MFA International FPIES Association (I-FPIES) Point Pleasant Beach, NJ Food protein–induced enterocolitis (FPIES) is a non-IgE cell- mediated food allergy that can be severe and lead to shock.1Boyce J.A. Assa'ad A. Burks A.W. Jones S.M. Sampson H.A. Wood R.A. et al.Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: summary of the NIAID-sponsored Expert Panel Report.J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 1105-1118Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1176) Google Scholar Despite the potential seriousness of reactions, awareness of FPIES is low; high-quality studies providing insight into pathophysiology, diagnosis, and management are lacking; and clinical outcomes are poorly established. Unmet needs in the field include identification of noninvasive biomarkers, understanding of the pathophysiology and prevalence, and having uniform approaches to diagnosis and management. This document presents an executive summary of the first international consensus based on available evidence and aims to assist practitioners in their care of patients with FPIES. The full report is available online as open access in this article's Online Repository at www.jacionline.org. An international workgroup was convened through the Adverse Reactions to Foods Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology and the International FPIES Association advocacy group. A comprehensive literature review was performed with the assistance of a research librarian, with searches run in PubMed/Medline, Web of Science, and Embase. Excluding abstracts, a total of 879 citations were identified through February 2014; of these, 110 were included. Individual sections were written by using subgroup teams, critiqued, and revised based on feedback from all authors until consensus was achieved. Evidence was graded according to the previously established grading system for clinical practice guidelines used by the Joint Task Force on Allergy Practice Parameters.2Sampson H.A. Aceves S. Bock S.A. James J. Jones S. Lang D. et al.Food allergy: a practice parameter update—2014.J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 1016-1025.e43Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (546) Google Scholar Summary Statement 1: Recognize FPIES as a potential medical emergency, which presents as delayed onset of protracted emesis and/or watery/bloody diarrhea, culminating in hemodynamic instability and hypotension in at least 15% of reactions. [Strength of recommendation: Strong; Evidence strength: IIa/IIb; Evidence grade: B] FPIES is a non–IgE-mediated food allergy that typically presents in infancy, with repetitive protracted vomiting that begins approximately 1 to 4 hours after food ingestion. Vomiting is often accompanied by lethargy and pallor and can be followed by diarrhea. Delayed onset and absence of cutaneous and respiratory symptoms suggest a systemic reaction different from anaphylaxis.1Boyce J.A. Assa'ad A. Burks A.W. Jones S.M. Sampson H.A. Wood R.A. et al.Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: summary of the NIAID-sponsored Expert Panel Report.J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 1105-1118Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1176) Google Scholar, 3Jarvinen K. Nowak-Wegrzyn A. Food protein-induced enterocolitis syndrome: current management strategies.J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1: 317Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (86) Google Scholar Severe cases can progress to hypothermia, methemoglobinemia, acidemia, and hypotension, mimicking sepsis.3Jarvinen K. Nowak-Wegrzyn A. Food protein-induced enterocolitis syndrome: current management strategies.J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1: 317Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (86) Google Scholar, 4Caubet J.C. Ford L.S. Sickles L. Järvinen K.M. Sicherer S.H. Sampson H.A. et al.Clinical features and resolution of food protein-induced enterocolitis syndrome: 10-year experience.J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 382-389Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (204) Google Scholar, 5Ruffner M.A. Ruymann K. Barni S. Cianferoni A. Brown-Whitehorn T. Spergel J.M. Food protein-induced enterocolitis syndrome: insights from review of a large referral population.J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1: 343-349Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (153) Google Scholar The FPIES clinical phenotype is influenced by the age of onset, nationality, timing, and duration of symptoms and associated IgE-mediated food allergy (Table I).Table IProposed defining features for clinical phenotyping of FPIESFPIES subtypesDefining featuresAge of onset EarlyYounger than age 9 mo LateOlder than age 9 moSeverity Mild-to-moderateRepetitive emesis with or without diarrhea, pallor, mild lethargy SevereRepetitive projectile emesis with or without diarrhea, pallor, lethargy, dehydration, hypotension, shock, methemoglobinemia, metabolic acidosisTiming and duration of symptoms AcuteOccurs with intermittent food exposures, emesis starts usually within 1-4 h, accompanied by lethargy and pallor; diarrhea can follow within 24 hours, with usual onset of 5-10 h. Usual resolution of symptoms within 24 h after elimination of the food from the diet. Growth is normal, and child is asymptomatic during food trigger elimination. ChronicOccurs with daily ingestion of the food (eg, feeding with CM- or soy-based formula in an infant); symptoms include intermittent emesis, chronic diarrhea, poor weight gain, or FTT. Infants with chronic FPIES usually return to their usual state of health within 3-10 d of switching to a hypoallergenic formula, although in severe cases temporary bowel rest and intravenous fluids might be necessary. Subsequent feeding of the offending food after a period of avoidance results in acute symptoms.IgE positivity ClassicFood specific, IgE negative AtypicalFood specific, IgE positive Open table in a new tab Summary Statement 2: Recognize that the symptom phenotype in patients with FPIES is determined by the frequency of food ingestion. [Strength of recommendation: Strong; Evidence strength: IIa; Evidence grade: B] The manifestations and severity of FPIES depend on the frequency and dose of the trigger food, as well as the phenotype and age of an individual patient.6Powell G.K. Milk- and soy-induced enterocolitis of infancy. Clinical features and standardization of challenge.J Pediatr. 1978; 93: 553-560Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (303) Google Scholar, 7Burks A.W. Casteel H.B. Fiedorek S.C. Willaims L.W. Pumphrey C.L. Prospective oral food challenge study of two soybean protein isolates in patients with possible milk or soy protein enterocolitis.Pediatr Allergy Immunol. 1994; 5: 40-45Crossref PubMed Scopus (110) Google Scholar, 8Sicherer S.H. Eigenmann P.A. Sampson H.A. Clinical features of food-protein-induced entercolitis syndrome.J Pediatr. 1998; 133: 214-219Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (300) Google Scholar, 9Mehr S. Kakakios A. Frith K. Kemp A.S. Food protein-induced enterocolitis syndrome: 16-year experience.Pediatrics. 2009; 123: e459-e464Crossref PubMed Scopus (228) Google Scholar The distinct pattern of emesis starting within 1 to 4 hours after food ingestion (acute FPIES) occurs when the food is ingested intermittently or after a period of avoidance (Tables I and II). Watery diarrhea (occasionally with blood and mucous) develops in some cases within 5 to 10 hours of ingestion and can be present for up to 24 hours.4Caubet J.C. Ford L.S. Sickles L. Järvinen K.M. Sicherer S.H. Sampson H.A. et al.Clinical features and resolution of food protein-induced enterocolitis syndrome: 10-year experience.J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 382-389Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (204) Google Scholar, 9Mehr S. Kakakios A. Frith K. Kemp A.S. Food protein-induced enterocolitis syndrome: 16-year experience.Pediatrics. 2009; 123: e459-e464Crossref PubMed Scopus (228) Google Scholar, 10Hwang J.B. Lee S.H. Kang Y.N. Kim S.P. Suh S.I. Kam S. Indexes of suspicion of typical cow's milk protein-induced enterocolitis.J Korean Med Sci. 2007; 22: 993-997Crossref PubMed Scopus (55) Google Scholar, 11Hwang J.B. Sohn S.M. Kim A.S. Prospective follow-up oral food challenge in food protein-induced enterocolitis syndrome.Arch Dis Child. 2009; 94: 425-428Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar, 12Katz Y. Goldberg M.R. Rajuan N. Cohen A. Leshno M. The prevalence and natural course of food protein-induced enterocolitis syndrome to cow's milk: a large-scale, prospective population-based study.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 647-653Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (266) Google Scholar, 13Nomura I. Morita H. Hosokawa S. Hoshina H. Fukuie T. Watanabe M. et al.Four distinct subtypes of non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies in neonates and infants, distinguished by their initial symptoms.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 685-688, e1-8Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (80) Google Scholar Symptoms of acute FPIES usually resolve within 24 hours after food ingestion. In most children with acute FPIES, they are well between episodes with normal growth.Table IIProposed defining features of mild and severe acute FPIESMild-to-moderate acute FPIESSevere acute FPIESClinical featuresRequired•Vomiting (onset usually 1-4 h, can range from 30 min to 6 h): few episodes of intermittent vomiting (1-3), can be bilious•Decreased activity level•Pallor•Self-resolving; the child is able to tolerate oral rehydration at homeOptional•Mild watery diarrhea, onset usually within 24 hours, can be bloody (occasionally)Required•Vomiting (onset usually at 1-4 h, can range from 30 min to 6 h): projectile (forceful), repetitive (≥4), bilious and dry heaving•Altered behavior ranging from decreased activity to lethargy•Pallor•Dehydration•Requires intravenous hydrationOptional•Hypotension•Abdominal distention•Hypothermia•Diarrhea, onset usually within 24 hours, can be bloody•HospitalizationLaboratory features (optional, when available)•Increased white blood cell count with neutrophilia•Thrombocytosis•Stool might be positive for leukocytes, eosinophils, or increased carbohydrate content•Increased white blood cell count with neutrophilia•Thrombocytosis•Metabolic acidosis•Methemoglobinemia•Stool might be positive for leukocytes, eosinophils, or increased carbohydrate content Open table in a new tab Chronic FPIES is less well characterized compared with acute FPIES and only reported in infants younger than 4 months of age fed with cow's milk (CM) or soy infant formula. Chronic FPIES develops on regular/repeated ingestion of the triggering food, presenting as chronic/intermittent emesis, watery diarrhea, and failure to thrive (FTT; Table I) Severe chronic FPIES can lead to dehydration and shock.6Powell G.K. Milk- and soy-induced enterocolitis of infancy. Clinical features and standardization of challenge.J Pediatr. 1978; 93: 553-560Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (303) Google Scholar, 14Powell G.K. Enterocolitis in low-birth-weight infants associated with milk and soy protein intolerance.J Pediatr. 1976; 88: 840-844Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (116) Google Scholar Hypoalbuminemia and poor weight gain can predict chronic CM-induced FPIES in young infants with chronic gastrointestinal symptoms.10Hwang J.B. Lee S.H. Kang Y.N. Kim S.P. Suh S.I. Kam S. Indexes of suspicion of typical cow's milk protein-induced enterocolitis.J Korean Med Sci. 2007; 22: 993-997Crossref PubMed Scopus (55) Google Scholar With elimination of the chronic FPIES food trigger or triggers, symptoms resolve, but subsequent feeding (accidental exposure or oral food challenge [OFC]) induces an acute FPIES reaction within 1 to 4 hours of food ingestion (Table I). The acute symptomatology after food avoidance distinguishes chronic FPIES from food protein–induced enteropathy, eosinophilic gastroenteritis, or celiac disease. Chronic FPIES is uncommon but appears to be diagnosed more frequently in Japan and Korea.10Hwang J.B. Lee S.H. Kang Y.N. Kim S.P. Suh S.I. Kam S. Indexes of suspicion of typical cow's milk protein-induced enterocolitis.J Korean Med Sci. 2007; 22: 993-997Crossref PubMed Scopus (55) Google Scholar, 13Nomura I. Morita H. Hosokawa S. Hoshina H. Fukuie T. Watanabe M. et al.Four distinct subtypes of non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies in neonates and infants, distinguished by their initial symptoms.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 685-688, e1-8Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (80) Google Scholar, 15Nomura I. Morita H. Ohya Y. Saito H. Matsumoto K. Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies: distinct differences in clinical phenotype between Western countries and Japan.Curr Allergy Asthma Rep. 2012; 12: 297-303Crossref PubMed Scopus (46) Google Scholar There is limited, wide-scale epidemiologic information regarding FPIES.16Mehr S. Frith K. Campbell D.E. Epidemiology of food protein-induced enterocolitis syndrome.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014; 14: 208-216Crossref PubMed Scopus (51) Google Scholar FPIES was recognized and formally defined in the mid-1970s.6Powell G.K. Milk- and soy-induced enterocolitis of infancy. Clinical features and standardization of challenge.J Pediatr. 1978; 93: 553-560Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (303) Google Scholar A 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems code for FPIES (K52.2) was implemented in October 2015. Before this, no uniform International Classification of Diseases code existed. FPIES prevalence estimates vary greatly. Katz et al12Katz Y. Goldberg M.R. Rajuan N. Cohen A. Leshno M. The prevalence and natural course of food protein-induced enterocolitis syndrome to cow's milk: a large-scale, prospective population-based study.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 647-653Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (266) Google Scholar presented the only published prospective birth cohort noting a cumulative incidence of infants with CM-induced FPIES of 3 per 1000 newborns born at a single hospital over 2 years (0.34%). Summary Statement 3: Recognize that onset of FPIES to CM and soy can occur at younger ages compared with FPIES to solid foods. Patients can have a single trigger or multiple triggers. [Strength of recommendation: Strong; Evidence strength: IIb-III; Evidence grade: C] The most commonly reported FPIES triggers are CM, soy, and grains.11Hwang J.B. Sohn S.M. Kim A.S. Prospective follow-up oral food challenge in food protein-induced enterocolitis syndrome.Arch Dis Child. 2009; 94: 425-428Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar, 12Katz Y. Goldberg M.R. Rajuan N. Cohen A. Leshno M. The prevalence and natural course of food protein-induced enterocolitis syndrome to cow's milk: a large-scale, prospective population-based study.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 647-653Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (266) Google Scholar, 17Nomura I. Morita H. Hosokawa S. Hoshina H. Fukuie T. Watanabe M. et al.Cluster analysis revealed four distinct subtypes of non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies in neonates and infants, distinguished by their initial symptoms.Allergy. 2011; 66: 395Google Scholar Soy-induced FPIES and combined soy/CM-induced FPIES are common in the United States (approximately 25% to 50% in reported case series) but uncommon in Australia, Italy, and Israel. Most reported solid food–induced FPIES is attributable to rice and oat. Rice is the most commonly reported grain trigger, except in Italy.18Sopo S.M. Giorgio V. Dello Iacono I. Novembre E. Mori F. Onesimo R. A multicentre retrospective study of 66 Italian children with food protein-induced enterocolitis syndrome: different management for different phenotypes.Clin Exp Allergy. 2012; 42: 1257-1265Crossref PubMed Scopus (159) Google Scholar Combined rice/oat-induced FPIES has been reported in almost a third of cases of rice-induced FPIES in both the United States and Australia.4Caubet J.C. Ford L.S. Sickles L. Järvinen K.M. Sicherer S.H. Sampson H.A. et al.Clinical features and resolution of food protein-induced enterocolitis syndrome: 10-year experience.J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 382-389Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (204) Google Scholar, 5Ruffner M.A. Ruymann K. Barni S. Cianferoni A. Brown-Whitehorn T. Spergel J.M. Food protein-induced enterocolitis syndrome: insights from review of a large referral population.J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1: 343-349Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (153) Google Scholar, 9Mehr S. Kakakios A. Frith K. Kemp A.S. Food protein-induced enterocolitis syndrome: 16-year experience.Pediatrics. 2009; 123: e459-e464Crossref PubMed Scopus (228) Google Scholar In contrast, fish-induced FPIES is common in Italy and Spain but less common elsewhere.18Sopo S.M. Giorgio V. Dello Iacono I. Novembre E. Mori F. Onesimo R. A multicentre retrospective study of 66 Italian children with food protein-induced enterocolitis syndrome: different management for different phenotypes.Clin Exp Allergy. 2012; 42: 1257-1265Crossref PubMed Scopus (159) Google Scholar, 19Vila L. Garcia V. Rial M.J. Novoa E. Cacharron T. Fish is a major trigger of solid food protein-induced enterocolitis syndrome in Spanish children.J Allergy Clin Immunol Pract. 2015; 3: 621-623Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (34) Google Scholar Multiple factors can be involved to explain this geographic variation, including differences in the populations studied in the case series, presence of atopic disease, breast-feeding and dietary practices, and yet-to-be-discovered genetic factors.11Hwang J.B. Sohn S.M. Kim A.S. Prospective follow-up oral food challenge in food protein-induced enterocolitis syndrome.Arch Dis Child. 2009; 94: 425-428Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar, 12Katz Y. Goldberg M.R. Rajuan N. Cohen A. Leshno M. The prevalence and natural course of food protein-induced enterocolitis syndrome to cow's milk: a large-scale, prospective population-based study.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 647-653Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (266) Google Scholar, 17Nomura I. Morita H. Hosokawa S. Hoshina H. Fukuie T. Watanabe M. et al.Cluster analysis revealed four distinct subtypes of non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies in neonates and infants, distinguished by their initial symptoms.Allergy. 2011; 66: 395Google Scholar, 20Levy Y. Danon Y.L. Food protein-induced enterocolitis syndrome—not only due to cow's milk and soy.Pediatr Allergy Immunol. 2003; 14: 325-329Crossref PubMed Scopus (63) Google Scholar FPIES occurs once CM or soy-based formulas, solid foods, or both are introduced into the infant's diet, usually between 2 and 7 months of age.4Caubet J.C. Ford L.S. Sickles L. Järvinen K.M. Sicherer S.H. Sampson H.A. et al.Clinical features and resolution of food protein-induced enterocolitis syndrome: 10-year experience.J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 382-389Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (204) Google Scholar, 8Sicherer S.H. Eigenmann P.A. Sampson H.A. Clinical features of food-protein-induced entercolitis syndrome.J Pediatr. 1998; 133: 214-219Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (300) Google Scholar, 9Mehr S. Kakakios A. Frith K. Kemp A.S. Food protein-induced enterocolitis syndrome: 16-year experience.Pediatrics. 2009; 123: e459-e464Crossref PubMed Scopus (228) Google Scholar, 12Katz Y. Goldberg M.R. Rajuan N. Cohen A. Leshno M. The prevalence and natural course of food protein-induced enterocolitis syndrome to cow's milk: a large-scale, prospective population-based study.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 647-653Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (266) Google Scholar, 16Mehr S. Frith K. Campbell D.E. Epidemiology of food protein-induced enterocolitis syndrome.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014; 14: 208-216Crossref PubMed Scopus (51) Google Scholar, 18Sopo S.M. Giorgio V. Dello Iacono I. Novembre E. Mori F. Onesimo R. A multicentre retrospective study of 66 Italian children with food protein-induced enterocolitis syndrome: different management for different phenotypes.Clin Exp Allergy. 2012; 42: 1257-1265Crossref PubMed Scopus (159) Google Scholar, 21Leonard S.A. Nowak-Wegrzyn A. Food protein-induced enterocolitis syndrome: an update on natural history and review of management.Ann Allergy Asthma Immunol. 2011; 107: 95-101Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (65) Google Scholar Infants with CM- and soy-induced FPIES typically present at a younger age (<6 months) compared with those with solid food–induced FPIES (6-12 months) reflecting earlier introduction of CM and soy. The median age of solid food–induced FPIES onset is similar between most series (5-7 months), with grain-induced FPIES presenting before FPIES to fish, egg, and poultry (see Table E1 in this article's Online Repository at www.jacionline.org).4Caubet J.C. Ford L.S. Sickles L. Järvinen K.M. Sicherer S.H. Sampson H.A. et al.Clinical features and resolution of food protein-induced enterocolitis syndrome: 10-year experience.J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 382-389Abstract Full Text Ful