Abstract Genome sequencing at population scale provides unprecedented access to the genetic foundations of human phenotypic diversity, but genotype-phenotype association analyses limited to small variants have failed to comprehensively characterize the genetic architecture of human health and disease because they ignore structural variants (SVs) known to contribute to phenotypic variation and pathogenic conditions 1–3 . Here we demonstrate the significance of SVs when assessing genotype-phenotype associations and the importance of ethnic diversity in study design by analyzing SVs across 19,652 individuals and the translational impact on 4,156 aptamerbased proteomic measurements across 4,021 multi-ethnic samples. The majority of 304,533 SVs detected are rare, although we identified 2,336 protein-coding genes impacted by common SVs.\ We identified 64 significant SV-protein associations that comprise 36 cis- and 28 trans-acting relationships, and 21 distinct SV regions overlapped with genome-wide association study loci. These findings represent a more comprehensive mapping of regulatory and translational endophenotypes underlying health and disease.

Objectives Our objective was to prospectively investigate pre‐diagnostic population‐based metabolome for risk of hospitalized gout (i.e., most accurate, severe, and costly cases), accounting for serum urate. Methods We conducted pre‐diagnostic metabolome‐wide analyses among 249,677 UK Biobank participants with NMR metabolomic profiling (N=168 metabolites, including eight amino acids) from baseline blood samples (2006‐2010), without a history of gout. We calculated multivariable hazard ratios (HRs) for incident hospitalized gout, before and after adjusting for serum urate levels; we included non‐hospitalised incident gout cases in a sensitivity analysis. Potential causal effects were evaluated with two‐sample Mendelian randomization. Results Correcting for multiple testing, 107 metabolites were associated with incidence of hospitalized gout (N=2735) before urate adjustment, including glycine and glutamine (inversely; HR=0.64 [95% CI: 0.54, 0.75], P=8.3x10 ‐8 and HR=0.69 [0.61, 0.78], P=3.3x10 ‐9 between extreme quintiles, respectively), and glycoprotein acetyls (GlycA; HR=2.48 [2.15, 2.87], P=1.96x10 ‐34 ). Associations remained significant and directionally‐consistent following urate adjustment (HR=0.83 [0.70, 0.98], 0.86 [0.76, 0.98], 1.41 [1.21, 1.63] between extreme quintiles), respectively; corresponding HR per SD were 0.91 (0.86, 0.97), 0.94 (0.91, 0.98), and 1.10 (1.06, 1.14). Findings persisted when including non‐hospitalised incident gout cases. Mendelian randomization corroborated their potential causal role on hyperuricemia or gout risk; with change in urate levels of ‐0.05 mg/dL (‐0.08, ‐0.01), and ‐0.12 mg/dL (‐0.22, ‐0.03), per SD of glycine and glutamine, respectively, and ORs 0.94 (0.88, 1.00), and 0.81 (0.67, 0.97), for gout. Conclusion These prospective findings with causal implications could lead to biomarker‐based risk prediction and potential supplementation‐based interventions with glycine or glutamine.

Abstract Circulating metabolite levels partly reflect the state of human health and diseases, and can be impacted by genetic determinants. Hundreds of loci associated with circulating metabolites have been identified; however, most findings focus on predominantly European ancestry or single study analyses. Leveraging the rich metabolomics resources generated by the NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Program, we harmonized and accessibly cataloged 1,729 circulating metabolites among 25,058 ancestrally-diverse samples. We provided recommendations for outlier and imputation handling to process metabolite data, as well as a general analytical framework. We further performed a pooled analysis following our practical recommendations and discovered 1,778 independent loci associated with 667 metabolites. Among 108 novel locus - metabolite pairs, we detected not only novel loci within previously implicated metabolite associated genes, but also novel genes (such as GAB3 and VSIG4 located in the X chromosome) that have putative roles in metabolic regulation. In the sex-stratified analysis, we revealed 85 independent locus-metabolite pairs with evidence of sexual dimorphism, including well-known metabolic genes such as FADS2 , D2HGDH , SUGP1 , UTG2B17 , strongly supporting the importance of exploring sex difference in the human metabolome. Taken together, our study depicted the genetic contribution to circulating metabolite levels, providing additional insight into the understanding of human health.