Abstract The emergence of single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) has led to an explosion in novel methods to study biological variation among individual cells, and to classify cells into functional and biologically meaningful categories. Here, we present a new cell type projection tool, HieRFIT ( Hie rarchical R andom F orest for I nformation T ransfer), based on hierarchical random forests. HieRFIT uses a priori information about cell type relationships to improve classification accuracy, taking as input a hierarchical tree structure representing the class relationships, along with the reference data. We use an ensemble approach combining multiple random forest models, organized in a hierarchical decision tree structure. We show that our hierarchical classification approach improves accuracy and reduces incorrect predictions especially for inter-dataset tasks which reflect real life applications. We use a scoring scheme that adjusts probability distributions for candidate class labels and resolves uncertainties while avoiding the assignment of cells to incorrect types by labeling cells at internal nodes of the hierarchy when necessary. Using HieRFIT, we re-analyzed publicly available scRNA-seq datasets showing its effectiveness in cell type cross-projections with inter/intra-species examples. HieRFIT is implemented as an R package and it is available at ( https://github.com/yasinkaymaz/HieRFIT/releases/tag/v1.0.0 )

Recent advances in neuro-imaging allowed big brain-initiatives and consortia to create vast resources of brain data that can be mined by researchers for their individual projects. Exploring the relationship between genes, brain circuitry, and behavior is one of key elements of neuroscience research. This requires fusion of spatial connectivity data at varying scales, such as whole brain correlated gene expression, structural and functional connectivity. With ever-increasing resolution, those exceed the past state-of-the art in several orders of magnitude in size and complexity. Current analytical workflows in neuroscience involve time-consuming manual aggregation of the data and only sparsely incorporate spatial context to operate continuously on multiple scales. Incorporating techniques for handling big connectivity data is therefore a necessity. We propose a data structure to explore heterogeneous neurobiological connectivity data for integrated visual analytics workflows. Aggregation Queries, i.e. the aggregated connectivity from, to or between brain areas allow experts the comparison of multimodal networks residing at different scales, or levels of hierarchically organized anatomical atlases. Executed on-demand on volumetric gene expression and connectivity data, they enable an interactive dissection of networks, with billions of edges, in real-time, and based on their spatial context. The data structure is optimized to be accessed directly from the hard disk, since connectivity of large-scale networks typically exceed the memory size of current consumer level PCs. This allows experts to embed and explore their own experimental data in the framework of public data resources without large-scale infrastructure. Our novel data structure outperforms state-of-the-art graph engines in retrieving connectivity of local brain areas experimentally. We demonstrate the application of our approach for neuroscience by analyzing fear-related functional neuroanatomy in mice. Further, we show its versatility by comparing multimodal brain networks linked to autism. Importantly, we achieve cross-species congruence in retrieving human psychiatric traits networks, which facilitates selection of neural substrates to be further studied in mouse models.

A central aim, from basic neuroscience to psychiatry, is to resolve how genes control brain circuitry and behavior. This is experimentally hard, since most brain functions and behaviors are controlled by multiple genes. In low throughput, one gene at a time, experiments, it is therefore difficult to delineate the neural circuitry through which these sets of genes express their behavioral effects. The increasing amount of publicly available brain and genetic data offers a rich source that could be mined to address this problem computationally. However, most computational approaches are not tailored to reflect functional synergies in brain circuitry accumulating within sets of genes. Here, we developed an algorithm that fuses gene expression and connectivity data with functional genetic meta data and exploits such cumulative effects to predict neuroanatomical maps for multigenic functions. These maps recapture known functional anatomical annotations from literature and functional MRI data. When applied to meta data from mouse QTLs and human neuropsychiatric databases, our method predicts functional maps underlying behavioral or psychiatric traits. We show that it is possible to predict functional neuroanatomy from mouse and human genetic meta data and provide a discovery tool for high throughput functional exploration of brain anatomy in silico.

Mapping the origin of human cognitive traits typically relies on comparing behavioral or neuroanatomical features in human phylogeny. However, such studies rely on inferences from comparative relationships and do not incorporate neurogenetic information, as these approaches are restricted to experimentally accessible species. Here, we fused evolutionary genomics with human functional neuroanatomy to reconstruct the neurogenetic evolution of human brain functions more directly and comprehensively. Projecting genome-wide selection pressure (dN/dS ratios) in sets of chronologically ordered mammalian species onto the human brain reference space unmasked spatial patterns of cumulative neurogenetic selection and co-evolving brain networks from task-evoked functional MRI and functional neuroanatomy. Importantly, this evolutionary atlas allowed imputing functional features to archaic brains from extinct hominin genomes. These data suggest accelerated neurogenetic selection for language and verbal communication across all hominin lineages. In addition, the predictions identified strategic thought and decision making as the dominant traits that may have separated anatomically modern humans (AMH) from archaic hominins.

Abstract Exploring the relationships between genes, brain circuitry, and behaviour is accelerated by the joint analysis of a heterogeneous sets form 3D imaging data, anatomical data, and brain networks at varying scales, res-olutions, and modalities. Hence, generating an integrated view, beyond the individual resources’ original purpose, requires the fusion of these data to a common space, and a visualization that bridges the gap across scales. However, despite ever expanding datasets, few plat-forms for integration and exploration of this heterogeneous data exist. To this end, we present the BrainTACO (Brain Transcriptomic And Connectivity Data) resource, a selection of heterogeneous, and multi-scale neurobiological data spatially mapped onto a common, hierarchical reference space, combined via a holistic data integration scheme. To access BrainTACO , we extended BrainTrawler , a web-based visual ana-lytics framework for spatial neurobiological data, with comparative visualizations of multiple resources for gene expression dissection of brain networks with an unprecedented coverage. Using this platform, allows to straightforward explore and extract brain data for identifying potential genetic drivers of connectivity in both mice and humans that may contribute to the discovery of dysconnectivity phenotypes. Hence, BrainTACO reduces the need for time-consuming manual data aggregation often required for computational analyses in script based toolboxes, and supports neuroscientists by focusing on leveraging the data instead of preparing it.

Abstract Exploring the relationships between genes and brain circuitry can be accelerated by joint analysis of heterogeneous datasets from 3D imaging data, anatomical data, as well as brain networks at varying scales, resolutions, and modalities. Generating an integrated view, beyond the individual resources’ original purpose, requires the fusion of these data to a common space, and a visualization that bridges the gap across scales. However, despite ever expanding datasets, few platforms for integration and exploration of this heterogeneous data exist. To this end, we present the BrainTACO (Brain Transcriptomic And Connectivity Data) resource, a selection of heterogeneous, and multi-scale neurobiological data spatially mapped onto a common, hierarchical reference space, combined via a holistic data integration scheme. To access BrainTACO, we extended BrainTrawler, a web-based visual analytics framework for spatial neurobiological data, with comparative visualizations of multiple resources. This enables gene expression dissection of brain networks with, to the best of our knowledge, an unprecedented coverage and allows for the identification of potential genetic drivers of connectivity in both mice and humans that may contribute to the discovery of dysconnectivity phenotypes. Hence, BrainTACO reduces the need for time-consuming manual data aggregation often required for computational analyses in script-based toolboxes, and supports neuroscientists by directly leveraging the data instead of preparing it.