Abstract Viruses and their hosts can undergo coevolutionary arms races where hosts evolve increased resistance and viruses evolve counter-resistance. Given these arms race dynamics (ARD), viruses and hosts are each predicted to evolve along a single trajectory as more recently evolved genotypes replace their predecessors. Here, by coupling phenotypic and genomic analyses of coevolving populations of bacteriophage λ and Escherichia coli , we find conflicting evidence for ARD. Virus-host infection phenotypes fit the ARD model, yet whole genome analyses did not. Rather than coevolution unfolding along a single trajectory, cryptic genetic variation emerges during initial virus-host coevolution. This variation is maintained across generations and eventually supplants dominant lineages. These observations constitute what we term ‘leapfrog’ coevolutionary dynamics, revealing weaknesses in the predictive power of standard coevolutionary models. The findings shed light on the mechanisms that structure coevolving ecological networks and reveal the limits of using phenotypic assays alone in characterizing coevolutionary dynamics.

The spread of multi-drug resistant (MDR) bacteria is a global public health crisis. Bacteriophage therapy (or “phage therapy”) constitutes a potential alternative approach to treat MDR infections. However, the effective use of phage therapy may be limited when phage-resistant bacterial mutants evolve and proliferate during treatment. Here, we develop a nonlinear population dynamics model of combination therapy that accounts for the system-level interactions between bacteria, phage and antibiotics for in-vivo application given an immune response against bacteria. We simulate the combination therapy model for two strains of Pseudomonas aeruginosa , one which is phage-sensitive (and antibiotic resistant) and one which is antibiotic-sensitive (and phage-resistant). We find that combination therapy outperforms either phage or antibiotic alone, and that therapeutic effectiveness is enhanced given interaction with innate immune responses. Notably, therapeutic success can be achieved even at sub-inhibitory concentrations of antibiotics, e.g., ciprofloxacin. These in-silico findings provide further support to the nascent application of combination therapy to treat MDR bacterial infections, while highlighting the role of innate immunity in shaping therapeutic outcomes.