Copy number variation (CNV) of DNA sequences is functionally significant but has yet to be fully ascertained. We have constructed a first-generation CNV map of the human genome through the study of 270 individuals from four populations with ancestry in Europe, Africa or Asia (the HapMap collection). DNA from these individuals was screened for CNV using two complementary technologies: single-nucleotide polymorphism (SNP) genotyping arrays, and clone-based comparative genomic hybridization. A total of 1,447 copy number variable regions (CNVRs), which can encompass overlapping or adjacent gains or losses, covering 360 megabases (12% of the genome) were identified in these populations. These CNVRs contained hundreds of genes, disease loci, functional elements and segmental duplications. Notably, the CNVRs encompassed more nucleotide content per genome than SNPs, underscoring the importance of CNV in genetic diversity and evolution. The data obtained delineate linkage disequilibrium patterns for many CNVs, and reveal marked variation in copy number among populations. We also demonstrate the utility of this resource for genetic disease studies. Where to next after sequencing the human genome? We want to know how human genomes differ from each other. Last year the International HapMap Project published a map of single nucleotide changes, and now an international consortium has mapped even larger areas of differences, called copy number variants (CNVs). Each CNV involves at least 1,000 base-pair differences between individuals, and they have been linked to both benign and disease-causing changes in the genome. The new map is based on analysis of DNA from 270 individuals. Over 1,400 CNVs were found, covering 12% of the genome. This makes them far more prevalent than was thought, and suggests that unless analysed for directly, these differences could be missed by present strategies used to identify genes mutated in genetic diseases. Last year the first map of single nucleotide changes was published; now an international consortium has mapped even larger areas of differences, called copy number variants. These variants are at least 1,000-base-pair differences between individual people, and have been linked to both benign and disease-causing changes in the human genome.

Hundreds of individual human cancer genome sequences are expected to be published in 2010, and thousands per year after that. The International Cancer Genome Consortium (ICGC) was launched with the aim of keeping track of the data relating to large-scale cancer genome studies of all major cancers in adults and children — a total of 50 different cancer types and/or subtypes. In this issue the ICGC team ( http://www.icgc.org ) spells out the policies and planning for the project. The International Cancer Genome Consortium (ICGC) was launched to coordinate large-scale cancer genome studies in tumours from 50 different cancer types and/or subtypes that are of clinical and societal importance across the globe. Systematic studies of more than 25,000 cancer genomes at the genomic, epigenomic and transcriptomic levels will reveal the repertoire of oncogenic mutations, uncover traces of the mutagenic influences, define clinically relevant subtypes for prognosis and therapeutic management, and enable the development of new cancer therapies.

Genome sequencing projects are discovering millions of genetic variants in humans, and interpretation of their functional effects is essential for understanding the genetic basis of variation in human traits. Here we report sequencing and deep analysis of messenger RNA and microRNA from lymphoblastoid cell lines of 462 individuals from the 1000 Genomes Project—the first uniformly processed high-throughput RNA-sequencing data from multiple human populations with high-quality genome sequences. We discover extremely widespread genetic variation affecting the regulation of most genes, with transcript structure and expression level variation being equally common but genetically largely independent. Our characterization of causal regulatory variation sheds light on the cellular mechanisms of regulatory and loss-of-function variation, and allows us to infer putative causal variants for dozens of disease-associated loci. Altogether, this study provides a deep understanding of the cellular mechanisms of transcriptome variation and of the landscape of functional variants in the human genome. Sequencing and deep analysis of mRNA and miRNA from lymphoblastoid cell lines of 462 individuals from the 1000 Genomes Project reveal widespread genetic variation affecting the regulation of most genes, with transcript structure and expression level variation being equally common but genetically largely independent, and the analyses point to putative causal variants for dozens of disease-associated loci. This study determines regulatory variation in the human genome with high precision via sequencing and deep analysis of messenger RNA and microRNA from lymphoblastoid cell lines of 462 individuals from the 1000 Genomes Project. Analyses reveal widespread genetic variation affecting regulation of the majority of genes, with transcript structure and expression level variation being equally common but genetically largely independent. Characterization of causal regulatory variation sheds light on cellular mechanisms of regulatory and loss-of-function variation, and points to putative causal variants for dozens of disease-associated loci.

Analysis of the genomes of four patients with chronic lymphocytic leukaemia, and validation in more than 300 patients, has identified four genes — NOTCH1, MYD88, XPO1 and KLHL6 — that are recurrently mutated in the condition. Mutations in NOTCH1, MYD88 and XPO1 are thought to contribute to the clinical evolution of the disease. Evidence that NOTCH1 and MYD88 mutations are activating events highlights them as potential therapeutic targets. Chronic lymphocytic leukaemia (CLL), the most frequent leukaemia in adults in Western countries, is a heterogeneous disease with variable clinical presentation and evolution1,2. Two major molecular subtypes can be distinguished, characterized respectively by a high or low number of somatic hypermutations in the variable region of immunoglobulin genes3,4. The molecular changes leading to the pathogenesis of the disease are still poorly understood. Here we performed whole-genome sequencing of four cases of CLL and identified 46 somatic mutations that potentially affect gene function. Further analysis of these mutations in 363 patients with CLL identified four genes that are recurrently mutated: notch 1 (NOTCH1), exportin 1 (XPO1), myeloid differentiation primary response gene 88 (MYD88) and kelch-like 6 (KLHL6). Mutations in MYD88 and KLHL6 are predominant in cases of CLL with mutated immunoglobulin genes, whereas NOTCH1 and XPO1 mutations are mainly detected in patients with unmutated immunoglobulins. The patterns of somatic mutation, supported by functional and clinical analyses, strongly indicate that the recurrent NOTCH1, MYD88 and XPO1 mutations are oncogenic changes that contribute to the clinical evolution of the disease. To our knowledge, this is the first comprehensive analysis of CLL combining whole-genome sequencing with clinical characteristics and clinical outcomes. It highlights the usefulness of this approach for the identification of clinically relevant mutations in cancer.

Richard Trembath, Peter Donnelly and colleagues report a genome-wide association study identifying six new psoriasis susceptibility loci. They also identify a statistical interaction between HLA-C and ERAP1 in psoriasis susceptibility. To identify new susceptibility loci for psoriasis, we undertook a genome-wide association study of 594,224 SNPs in 2,622 individuals with psoriasis and 5,667 controls. We identified associations at eight previously unreported genomic loci. Seven loci harbored genes with recognized immune functions (IL28RA, REL, IFIH1, ERAP1, TRAF3IP2, NFKBIA and TYK2). These associations were replicated in 9,079 European samples (six loci with a combined P < 5 × 10−8 and two loci with a combined P < 5 × 10−7). We also report compelling evidence for an interaction between the HLA-C and ERAP1 loci (combined P = 6.95 × 10−6). ERAP1 plays an important role in MHC class I peptide processing. ERAP1 variants only influenced psoriasis susceptibility in individuals carrying the HLA-C risk allele. Our findings implicate pathways that integrate epidermal barrier dysfunction with innate and adaptive immune dysregulation in psoriasis pathogenesis.

Characterized primarily by a low body-mass index, anorexia nervosa is a complex and serious illness1, affecting 0.9–4% of women and 0.3% of men2–4, with twin-based heritability estimates of 50–60%5. Mortality rates are higher than those in other psychiatric disorders6, and outcomes are unacceptably poor7. Here we combine data from the Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)8,9 and the Eating Disorders Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC-ED) and conduct a genome-wide association study of 16,992 cases of anorexia nervosa and 55,525 controls, identifying eight significant loci. The genetic architecture of anorexia nervosa mirrors its clinical presentation, showing significant genetic correlations with psychiatric disorders, physical activity, and metabolic (including glycemic), lipid and anthropometric traits, independent of the effects of common variants associated with body-mass index. These results further encourage a reconceptualization of anorexia nervosa as a metabo-psychiatric disorder. Elucidating the metabolic component is a critical direction for future research, and paying attention to both psychiatric and metabolic components may be key to improving outcomes. Genome-wide analyses identify eight independent loci associated with anorexia nervosa. Genetic correlations implicate both psychiatric and metabolic components in the etiology of this disorder, even after adjusting for the effects of common variants associated with body mass index.

Abstract Summary: The popularization of large-scale genotyping projects has led to the widespread adoption of genetic association studies as the tool of choice in the search for single nucleotide polymorphisms (SNPs) underlying susceptibility to complex diseases. Although the analysis of individual SNPs is a relatively trivial task, when the number is large and multiple genetic models need to be explored it becomes necessary a tool to automate the analyses. In order to address this issue, we developed SNPassoc, an R package to carry out most common analyses in whole genome association studies. These analyses include descriptive statistics and exploratory analysis of missing values, calculation of Hardy–Weinberg equilibrium, analysis of association based on generalized linear models (either for quantitative or binary traits), and analysis of multiple SNPs (haplotype and epistasis analysis). Availability: Package SNPassoc is available at CRAN from http://cran.r-project.org Contact: juanramon.gonzalez@crg.es or v.moreno@iconcologia.net Supplementary information: A tutorial is available on Bioinformatics online and in http://davinci.crg.es/estivill_lab/snpassoc

Duplications and deletions in the human genome can cause disease or predispose persons to disease. Advances in technologies to detect these changes allow for the routine identification of submicroscopic imbalances in large numbers of patients.

Abstract A key mutational process in cancer is structural variation, in which rearrangements delete, amplify or reorder genomic segments that range in size from kilobases to whole chromosomes 1–7 . Here we develop methods to group, classify and describe somatic structural variants, using data from the Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium of the International Cancer Genome Consortium (ICGC) and The Cancer Genome Atlas (TCGA), which aggregated whole-genome sequencing data from 2,658 cancers across 38 tumour types 8 . Sixteen signatures of structural variation emerged. Deletions have a multimodal size distribution, assort unevenly across tumour types and patients, are enriched in late-replicating regions and correlate with inversions. Tandem duplications also have a multimodal size distribution, but are enriched in early-replicating regions—as are unbalanced translocations. Replication-based mechanisms of rearrangement generate varied chromosomal structures with low-level copy-number gains and frequent inverted rearrangements. One prominent structure consists of 2–7 templates copied from distinct regions of the genome strung together within one locus. Such cycles of templated insertions correlate with tandem duplications, and—in liver cancer—frequently activate the telomerase gene TERT . A wide variety of rearrangement processes are active in cancer, which generate complex configurations of the genome upon which selection can act.