Abstract Epidemiological studies suggest a link between type-2 diabetes and Parkinson’s disease (PD) risk. Treatment of type-2 diabetes with insulin sensitizing drugs lowers the risk of PD. We previously showed that the insulin sensitizing drug, MSDC-0160, ameliorates pathogenesis in some animal models of PD. MSDC-0160 reversibly binds the mitochondrial pyruvate carrier (MPC) protein complex, which has an anti-inflammatory effect and restores metabolic deficits. Since PD is characterized by the deposition of α-synuclein (αSyn), we hypothesized that inhibiting the MPC might directly inhibit αSyn aggregation in vivo in mammals. To answer if modulation of MPC can reduce the development of αSyn assemblies, and reduce neurodegeneration, we treated two chronic and progressive mouse models; a viral vector-based αSyn overexpressing model and a pre-formed fibril (PFF) αSyn seeding model with MSDC-0160. These two models present with distinct types of αSyn pathology but lack inflammatory or autophagy deficits. Contrary to our hypothesis, we found that a modulation of MPC in these models did not reduce the accumulation αSyn aggregates or mitigate neurotoxicity. Instead, MSDC-0160 changed the post-translational modification and aggregation features of the αSyn. These results are consistent with the lack of a direct effect on MPC modulation on synuclein clearance in these models.

Abstract The protein alpha-synuclein (asyn) is predominantly expressed in neurons and is associated with neurodegenerative diseases like Parkinson’s disease (PD); yet, a functional role for asyn in neurons is not clearly established. We have previously shown that asyn expression is up-regulated following viral infection in neurons and is critical for host immune responses to RNA virus infections. Here, we investigate the mechanisms underlying asyn-dependent immune responses to RNA virus infection in the brain. Using asyn knock-out (KO) mice and human neuronal models, we show that asyn is required for expression of the full repertoire of interferon-stimulated genes (ISGs) in neurons following acute RNA virus infection. Furthermore, treatment of asyn KO human neurons with poly I:C or type I interferon also fail to induce expression of the full complement of ISGs suggesting that asyn plays an important role in modulating neuronal innate immune responses. In brain tissue, asyn-dependent ISG expression is independent of microglia activation and supports activation of infiltrating lymphocytes following viral challenge. We also show that virus infections lead to accumulation of phosphorylated S129 asyn in human and non-human primate neuronal tissues. In a model of pS129 asyn pathology, we found that infection with West Nile virus increases microglia activation but does not significantly alter pS129 asyn pathology in the mouse model. Taken together, our results establish asyn as a novel, neuron-specific modulator of innate immunity by a mechanism that promotes interferon-stimulated gene expression and links responses to virus infection with formation of phosphorylated S129-asyn in neuronal tissue.

Abstract Alzheimer’s disease typically progresses in stages, which have been defined by the presence of disease-specific biomarkers: amyloid (A), tau (T) and neurodegeneration (N). This progression of biomarkers has been condensed into the ATN framework, in which each of the biomarkers can be either positive (+) or negative (−). Over the past decades, genome-wide association studies have implicated ∼90 different loci involved with the development of late-onset Alzheimer’s disease. Here, we investigate whether genetic risk for Alzheimer’s disease contributes equally to the progression in different disease stages or whether it exhibits a stage-dependent effect. Amyloid (A) and tau (T) status was defined using a combination of available PET and CSF biomarkers in the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative cohort. In 312 participants with biomarker-confirmed A−T− status, we used Cox proportional hazards models to estimate the contribution of APOE and polygenic risk scores (beyond APOE) to convert to A+T− status (65 conversions). Furthermore, we repeated the analysis in 290 participants with A+T− status and investigated the genetic contribution to conversion to A+T+ (45 conversions). Both survival analyses were adjusted for age, sex and years of education. For progression from A−T− to A+T−, APOE-e4 burden showed a significant effect [hazard ratio (HR) = 2.88; 95% confidence interval (CI): 1.70–4.89; P < 0.001], whereas polygenic risk did not (HR = 1.09; 95% CI: 0.84–1.42; P = 0.53). Conversely, for the transition from A+T− to A+T+, the contribution of APOE-e4 burden was reduced (HR = 1.62; 95% CI: 1.05–2.51; P = 0.031), whereas the polygenic risk showed an increased contribution (HR = 1.73; 95% CI: 1.27–2.36; P < 0.001). The marginal APOE effect was driven by e4 homozygotes (HR = 2.58; 95% CI: 1.05–6.35; P = 0.039) as opposed to e4 heterozygotes (HR = 1.74; 95% CI: 0.87–3.49; P = 0.12). The genetic risk for late-onset Alzheimer’s disease unfolds in a disease stage-dependent fashion. A better understanding of the interplay between disease stage and genetic risk can lead to a more mechanistic understanding of the transition between ATN stages and a better understanding of the molecular processes leading to Alzheimer’s disease, in addition to opening therapeutic windows for targeted interventions.

Hyposmia is evident in over 90% of Parkinson's disease (PD) patients. A characteristic of PD is intraneuronal deposits composed in part of a-synuclein fibrils. Based on the analysis of post-mortem PD patients, Braak and colleagues suggested that early in the disease a-synuclein pathology is present in the dorsal motor nucleus of the vagus, as well as the olfactory bulb and the anterior olfactory nucleus, and then later affects other interconnected brain regions. Here, we bilaterally injected a-synuclein preformed fibrils into the olfactory bulb of wild type male and female mice. Six-months after injection, the anterior olfactory nucleus and the piriform cortex displayed a high a-synuclein pathology load. We evaluated olfactory perceptual function by monitoring odor-evoked sniffing behavior in a plethysmograph at one-, three- and six-months after injection of a-synuclein fibrils. At all-time points, females injected with fibrils exhibited reduced odor detection sensitivity, which was detectable with the semi-automated plethysmography apparatus, but not a buried pellet test. In future studies, this sensitive methodology we used to assess olfactory detection deficits could be used to define how a;-synuclein pathology affects other aspects of olfactory perception in PD models and to clarify the neuropathological underpinnings of these deficits.