Naomi Wray and colleagues report an analysis of genome-wide association data sets from the Psychiatric Genomics Consortium for five psychiatric disorders. They find that common variation explains 17–29% of the variance in liability and provide further support for a shared genetic etiology for these related psychiatric disorders. Most psychiatric disorders are moderately to highly heritable. The degree to which genetic variation is unique to individual disorders or shared across disorders is unclear. To examine shared genetic etiology, we use genome-wide genotype data from the Psychiatric Genomics Consortium (PGC) for cases and controls in schizophrenia, bipolar disorder, major depressive disorder, autism spectrum disorders (ASD) and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). We apply univariate and bivariate methods for the estimation of genetic variation within and covariation between disorders. SNPs explained 17–29% of the variance in liability. The genetic correlation calculated using common SNPs was high between schizophrenia and bipolar disorder (0.68 ± 0.04 s.e.), moderate between schizophrenia and major depressive disorder (0.43 ± 0.06 s.e.), bipolar disorder and major depressive disorder (0.47 ± 0.06 s.e.), and ADHD and major depressive disorder (0.32 ± 0.07 s.e.), low between schizophrenia and ASD (0.16 ± 0.06 s.e.) and non-significant for other pairs of disorders as well as between psychiatric disorders and the negative control of Crohn's disease. This empirical evidence of shared genetic etiology for psychiatric disorders can inform nosology and encourages the investigation of common pathophysiologies for related disorders.

The Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group reports a large-scale genome-wide association study of 7,481 individuals with bipolar disorder with replication in 4,493 cases. The Consortium identifies a new susceptibility locus near ODZ4 and replicates a known association near CACNA1C for bipolar disorder. We conducted a combined genome-wide association study (GWAS) of 7,481 individuals with bipolar disorder (cases) and 9,250 controls as part of the Psychiatric GWAS Consortium. Our replication study tested 34 SNPs in 4,496 independent cases with bipolar disorder and 42,422 independent controls and found that 18 of 34 SNPs had P < 0.05, with 31 of 34 SNPs having signals with the same direction of effect (P = 3.8 × 10−7). An analysis of all 11,974 bipolar disorder cases and 51,792 controls confirmed genome-wide significant evidence of association for CACNA1C and identified a new intronic variant in ODZ4. We identified a pathway comprised of subunits of calcium channels enriched in bipolar disorder association intervals. Finally, a combined GWAS analysis of schizophrenia and bipolar disorder yielded strong association evidence for SNPs in CACNA1C and in the region of NEK4-ITIH1-ITIH3-ITIH4. Our replication results imply that increasing sample sizes in bipolar disorder will confirm many additional loci.

Socioeconomic status is associated with cognitive development, but the extent to which this reflects neuroanatomical differences is unclear. In 1,099 children and adolescents, family income was nonlinearly associated with brain surface area, and this association was greatest among disadvantaged children. Further, surface area mediated links between income and executive functioning. Socioeconomic disparities are associated with differences in cognitive development. The extent to which this translates to disparities in brain structure is unclear. We investigated relationships between socioeconomic factors and brain morphometry, independently of genetic ancestry, among a cohort of 1,099 typically developing individuals between 3 and 20 years of age. Income was logarithmically associated with brain surface area. Among children from lower income families, small differences in income were associated with relatively large differences in surface area, whereas, among children from higher income families, similar income increments were associated with smaller differences in surface area. These relationships were most prominent in regions supporting language, reading, executive functions and spatial skills; surface area mediated socioeconomic differences in certain neurocognitive abilities. These data imply that income relates most strongly to brain structure among the most disadvantaged children.

Better analytical methods are needed to extract biological meaning from genome-wide association studies (GWAS) of psychiatric disorders. Here the authors take GWAS data from over 60,000 subjects, including patients with schizophrenia, bipolar disorder and major depression, and identify common etiological pathways shared amongst them. Genome-wide association studies (GWAS) of psychiatric disorders have identified multiple genetic associations with such disorders, but better methods are needed to derive the underlying biological mechanisms that these signals indicate. We sought to identify biological pathways in GWAS data from over 60,000 participants from the Psychiatric Genomics Consortium. We developed an analysis framework to rank pathways that requires only summary statistics. We combined this score across disorders to find common pathways across three adult psychiatric disorders: schizophrenia, major depression and bipolar disorder. Histone methylation processes showed the strongest association, and we also found statistically significant evidence for associations with multiple immune and neuronal signaling pathways and with the postsynaptic density. Our study indicates that risk variants for psychiatric disorders aggregate in particular biological pathways and that these pathways are frequently shared between disorders. Our results confirm known mechanisms and suggest several novel insights into the etiology of psychiatric disorders.

We show that a citizen science, self-selected cohort shipping samples through the mail at room temperature recaptures many known microbiome results from clinically collected cohorts and reveals new ones. Of particular interest is integrating n = 1 study data with the population data, showing that the extent of microbiome change after events such as surgery can exceed differences between distinct environmental biomes, and the effect of diverse plants in the diet, which we confirm with untargeted metabolomics on hundreds of samples.

The use of direct-to-consumer genomewide profiling to assess disease risk is controversial, and little is known about the effect of this technology on consumers. We examined the psychological, behavioral, and clinical effects of risk scanning with the Navigenics Health Compass, a commercially available test of uncertain clinical validity and utility.

Cross-sectional magnetic resonance imaging (MRI) studies have long hypothesized that the brain in children with autism undergoes an abnormal growth trajectory that includes a period of early overgrowth; however, this has never been confirmed by a longitudinal study. We performed the first longitudinal study of brain growth in toddlers at the time symptoms of autism are becoming clinically apparent using structural MRI scans at multiple time points beginning at 1.5 years up to 5 years of age. We collected 193 scans on 41 toddlers who received a confirmed diagnosis of autistic disorder at ∼48 months of age and 44 typically developing controls. By 2.5 years of age, both cerebral gray and white matter were significantly enlarged in toddlers with autistic disorder, with the most severe enlargement occurring in frontal, temporal, and cingulate cortices. In the longitudinal analyses, which we accounted for age and gender effect, we found that all regions (cerebral gray, cerebral white, frontal gray, temporal gray, cingulate gray, and parietal gray) except occipital gray developed at an abnormal growth rate in toddlers with autistic disorder that was mainly characterized by a quadratic age effect. Females with autistic disorder displayed a more pronounced abnormal growth profile in more brain regions than males with the disorder. Given that overgrowth clearly begins before 2 years of age, future longitudinal studies would benefit from inclusion of even younger populations as well as further characterization of genetic and other biomarkers to determine the underlying neuropathological processes causing the onset of autistic symptoms.

To identify bipolar disorder (BD) genetic susceptibility factors, we conducted two genome-wide association (GWA) studies: one involving a sample of individuals of European ancestry (EA; n=1001 cases; n=1033 controls), and one involving a sample of individuals of African ancestry (AA; n=345 cases; n=670 controls). For the EA sample, single-nucleotide polymorphisms (SNPs) with the strongest statistical evidence for association included rs5907577 in an intergenic region at Xq27.1 (P=1.6 × 10−6) and rs10193871 in NAP5 at 2q21.2 (P=9.8 × 10−6). For the AA sample, SNPs with the strongest statistical evidence for association included rs2111504 in DPY19L3 at 19q13.11 (P=1.5 × 10−6) and rs2769605 in NTRK2 at 9q21.33 (P=4.5 × 10−5). We also investigated whether we could provide support for three regions previously associated with BD, and we showed that the ANK3 region replicates in our sample, along with some support for C15Orf53; other evidence implicates BD candidate genes such as SLITRK2. We also tested the hypothesis that BD susceptibility variants exhibit genetic background-dependent effects. SNPs with the strongest statistical evidence for genetic background effects included rs11208285 in ROR1 at 1p31.3 (P=1.4 × 10−6), rs4657247 in RGS5 at 1q23.3 (P=4.1 × 10−6), and rs7078071 in BTBD16 at 10q26.13 (P=4.5 × 10−6). This study is the first to conduct GWA of BD in individuals of AA and suggests that genetic variations that contribute to BD may vary as a function of ancestry.

Structural MRI allows unparalleled in vivo study of the anatomy of the developing human brain. For more than two decades [1Jernigan T.L. Trauner D.A. Hesselink J.R. Tallal P.A. Maturation of human cerebrum observed in vivo during adolescence.Brain. 1991; 114: 2037-2049Crossref PubMed Scopus (368) Google Scholar], MRI research has revealed many new aspects of this multifaceted maturation process, significantly augmenting scientific knowledge gathered from postmortem studies. Postnatal brain development is notably protracted and involves considerable changes in cerebral cortical [2Giedd J.N. Blumenthal J. Jeffries N.O. Castellanos F.X. Liu H. Zijdenbos A. Paus T. Evans A.C. Rapoport J.L. Brain development during childhood and adolescence: a longitudinal MRI study.Nat. Neurosci. 1999; 2: 861-863Crossref PubMed Scopus (3996) Google Scholar, 3Shaw P. Kabani N.J. Lerch J.P. Eckstrand K. Lenroot R. Gogtay N. Greenstein D. Clasen L. Evans A. Rapoport J.L. et al.Neurodevelopmental trajectories of the human cerebral cortex.J. Neurosci. 2008; 28: 3586-3594Crossref PubMed Scopus (1208) Google Scholar, 4Sowell E.R. Peterson B.S. Thompson P.M. Welcome S.E. Henkenius A.L. Toga A.W. Mapping cortical change across the human life span.Nat. Neurosci. 2003; 6: 309-315Crossref PubMed Scopus (1738) Google Scholar], subcortical [5Ostby Y. Tamnes C.K. Fjell A.M. Westlye L.T. Due-Tønnessen P. Walhovd K.B. Heterogeneity in subcortical brain development: A structural magnetic resonance imaging study of brain maturation from 8 to 30 years.J. Neurosci. 2009; 29: 11772-11782Crossref PubMed Scopus (357) Google Scholar], and cerebellar [6Caviness Jr., V.S. Kennedy D.N. Richelme C. Rademacher J. Filipek P.A. The human brain age 7-11 years: a volumetric analysis based on magnetic resonance images.Cereb. Cortex. 1996; 6: 726-736Crossref PubMed Scopus (424) Google Scholar, 7Tiemeier H. Lenroot R.K. Greenstein D.K. Tran L. Pierson R. Giedd J.N. Cerebellum development during childhood and adolescence: a longitudinal morphometric MRI study.Neuroimage. 2010; 49: 63-70Crossref PubMed Scopus (286) Google Scholar] structures, as well as significant architectural changes in white matter fiber tracts [8Lebel C. Beaulieu C. Longitudinal development of human brain wiring continues from childhood into adulthood.J. Neurosci. 2011; 31: 10937-10947Crossref PubMed Scopus (795) Google Scholar, 9Paus T. Zijdenbos A. Worsley K. Collins D.L. Blumenthal J. Giedd J.N. Rapoport J.L. Evans A.C. Structural maturation of neural pathways in children and adolescents: in vivo study.Science. 1999; 283: 1908-1911Crossref PubMed Scopus (1069) Google Scholar, 10Westlye L.T. Walhovd K.B. Dale A.M. Bjørnerud A. Due-Tønnessen P. Engvig A. Grydeland H. Tamnes C.K. Ostby Y. Fjell A.M. Life-span changes of the human brain white matter: diffusion tensor imaging (DTI) and volumetry.Cereb. Cortex. 2010; 20: 2055-2068Crossref PubMed Scopus (534) Google Scholar, 11Mukherjee P. Miller J.H. Shimony J.S. Conturo T.E. Lee B.C. Almli C.R. McKinstry R.C. Normal brain maturation during childhood: developmental trends characterized with diffusion-tensor MR imaging.Radiology. 2001; 221: 349-358Crossref PubMed Scopus (356) Google Scholar] (see [12Giedd J.N. Rapoport J.L. Structural MRI of pediatric brain development: what have we learned and where are we going?.Neuron. 2010; 67: 728-734Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (607) Google Scholar]). Although much work has described isolated features of neuroanatomical development, it remains a critical challenge to characterize the multidimensional nature of brain anatomy, capturing different phases of development among individuals. Capitalizing on key advances in multisite, multimodal MRI, and using cross-validated nonlinear modeling, we demonstrate that developmental brain phase can be assessed with much greater precision than has been possible using other biological measures, accounting for more than 92% of the variance in age. Further, our composite metric of morphology, diffusivity, and signal intensity shows that the average difference in phase among children of the same age is only about 1 year, revealing for the first time a latent phenotype in the human brain for which maturation timing is tightly controlled.Video AbstracteyJraWQiOiI4ZjUxYWNhY2IzYjhiNjNlNzFlYmIzYWFmYTU5NmZmYyIsImFsZyI6IlJTMjU2In0.eyJzdWIiOiJkNzBmZDc3M2QyMzYyNGZkYmM0MzYwMjRkZjUwMTdkOSIsImtpZCI6IjhmNTFhY2FjYjNiOGI2M2U3MWViYjNhYWZhNTk2ZmZjIiwiZXhwIjoxNjc3OTA5MTYxfQ.E3LHqo9lELLV50n84FwuTJbzpMGulwkVF2YxgejqxIzppuVJN0aJiSrT0tuNUKpnLatteEc0xTd7P-QO-WX_vckA6rTNoyQ13iFEPBwaGXiuwjsR0LM3PaOabJnGx6WhgW4KRwe8f4CErXm1szSUESI3URvsWYYOAVkHssdmw5HPgy4tPn5dJ50cRBqPJNd4W4SkY5kq58N37t7YUpMH-cFUlG9FEFon2bd6Hoh2LiEPozw_yY_Gb84YR6GZ8ibKZKWKsF1YeOTV6dsN--Dp3hGudEPWcIslaZU2nJJpFpcoS0m96VjYsJdgCq_OKxXhJI4pux3oLVQOaZIfEqtMDw(mp4, (15.04 MB) Download video

The main objective of the multi-site Pediatric Imaging, Neurocognition, and Genetics (PING) study was to create a large repository of standardized measurements of behavioral and imaging phenotypes accompanied by whole genome genotyping acquired from typically-developing children varying widely in age (3 to 20 years). This cross-sectional study produced sharable data from 1493 children, and these data have been described in several publications focusing on brain and cognitive development. Researchers may gain access to these data by applying for an account on the PING portal and filing a data use agreement. Here we describe the recruiting and screening of the children and give a brief overview of the assessments performed, the imaging methods applied, the genetic data produced, and the numbers of cases for whom different data types are available. We also cite sources of more detailed information about the methods and data. Finally we describe the procedures for accessing the data and for using the PING data exploration portal.