A consistent finding from functional neuroimaging studies of cognitive aging is an age-related reduction in occipital activity coupled with increased frontal activity. This posterior–anterior shift in aging (PASA) has been typically attributed to functional compensation. The present functional magnetic resonance imaging sought to 1) confirm that PASA reflects the effects of aging rather than differences in task difficulty; 2) test the compensation hypothesis; and 3) investigate whether PASA generalizes to deactivations. Young and older participants were scanned during episodic retrieval and visual perceptual tasks, and age-related changes in brain activity common to both tasks were identified. The study yielded 3 main findings. First, inconsistent with a difficulty account, the PASA pattern was found across task and confidence levels when matching performance among groups. Second, supporting the compensatory hypothesis, age-related increases in frontal activity were positively correlated with performance and negatively correlated with the age-related occipital decreases. Age-related increases and correlations with parietal activity were also found. Finally, supporting the generalizability of the PASA pattern to deactivations, aging reduced deactivations in posterior midline cortex but increased deactivations in medial frontal cortex. Taken together, these findings demonstrate the validity, function, and generalizability of PASA, as well as its importance for the cognitive neuroscience of aging.

Aging is associated with significant white matter deterioration and this deterioration is assumed to be at least partly a consequence of myelin degeneration. The present study investigated specific predictions of the myelodegeneration hypothesis using diffusion tensor tractography. This technique has several advantages over other methods of assessing white matter architecture, including the possibility of isolating individual white matter tracts and measuring effects along the whole extent of each tract. The study yielded three main findings. First, age-related white matter deficits increased gradually from posterior to anterior segments within specific fiber tracts traversing frontal and parietal, but not temporal cortex. This pattern inverts the sequence of myelination during childhood and early development observed in previous studies and lends support to a “last-in-first-out” theory of the white matter health across the lifespan. Second, both the effects of aging on white matter and their impact on cognitive performance were stronger for radial diffusivity (RD) than for axial diffusivity (AD). Given that RD has previously been shown to be more sensitive to myelin integrity than AD, this second finding is also consistent with the myelodegeneration hypothesis. Finally, the effects of aging on select white matter tracts were associated with age difference in specific cognitive functions. Specifically, FA in anterior tracts was shown to be primarily associated with executive tasks and FA in posterior tracts mainly associated with visual memory tasks. Furthermore, these correlations were mirrored in RD, but not AD, suggesting that RD is more sensitive to age-related changes in cognition. Taken together, the results help to clarify how age-related white matter decline impairs cognitive performance.

Abstract Brain regions within a posterior medial network (PMN) are characterized by sensitivity to episodic tasks, and they also demonstrate strong functional connectivity as part of the default network. Despite its cohesive structure, delineating the intranetwork organization and functional diversity of the PMN is crucial for understanding its contributions to multidimensional event cognition. Here, we probed functional connectivity of the PMN during movie watching to identify its pattern of connections and subnetwork functions in a split-sample replication of 136 participants. Consistent with prior findings of default network fractionation, we identified distinct PMN subsystems: a Ventral PM subsystem (retrosplenial cortex, parahippocampal cortex, posterior angular gyrus) and a Dorsal PM subsystem (medial prefrontal cortex, hippocampus, precuneus, posterior cingulate cortex, anterior angular gyrus). Ventral and Dorsal PM subsystems were differentiated by functional connectivity with parahippocampal cortex and precuneus and integrated by retrosplenial cortex and posterior cingulate cortex, respectively. Finally, the distinction between PMN subsystems is functionally relevant: whereas both Dorsal and Ventral PM connectivity tracked the movie content, only Ventral PM connections increased in strength at event transitions and appeared sensitive to episodic memory. Overall, these findings reveal PMN functional pathways and the distinct functional roles of intranetwork subsystems during event cognition.

Abstract Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) has fundamentally transformed how we treat psychiatric disorders, but is still in need of innovation to optimally correct dysregulation that occurs throughout the fronto-limbic network. rTMS is often applied over the prefrontal cortex, a central node in this network, but less attention is given to subcortical areas because they lie at depths beyond the electric field penetration of rTMS. Recent studies have demonstrated that the effectiveness of rTMS is dependent on the functional connectivity between deep subcortical areas and superficial targets, indicating that leveraging such connectivity may improve dosing approaches for rTMS interventions. The current preliminary study, therefore, sought to test whether task-related, fMRI-connectivity-based rTMS could be used to modulate amygdala activation through its connectivity with the medial prefrontal cortex (mPFC). For this purpose, fMRI was collected on participants to identify a node in the mPFC that showed the strongest negative connectivity with right amygdala, as defined by psychophysiological interaction analysis. To promote long-lasting Hebbian-like effects, and potentially stronger modulation, 5Hz rTMS was then applied to this target as participants viewed frightening video-clips that engaged the fronto-limbic network. Post-rTMS fMRI results revealed promising increases in both the left mPFC and right amygdala, for active rTMS compared to sham. While these modulatory findings are promising, they differ from the a priori expectation that excitatory 5Hz rTMS over a negatively connected node would reduce amygdala activity. As such, further research is needed to better understand how connectivity influences TMS effects on distal structures, and to leverage this information to improve therapeutic applications.

Abstract Preliminary evidence indicates that occipito-temporal activation patterns for different visual stimuli are less distinct in older (OAs) than younger (YAs) adults, suggesting a dedifferentiation of visual representations with aging. Yet, it is unclear if this deficit (1) affects only sensory or also categorical aspects of representations during visual perception (perceptual representations), and (2) affects only perceptual or also mnemonic representations. To investigate these issues, we fMRI-scanned YAs and OAs viewing and then remembering visual scenes. First, using representational similarity analyses, we distinguished sensory vs. categorical features of perceptual representations. We found that, compared to YAs, sensory features in early visual cortex were less differentiated in OAs (i.e., age-related dedifferentiation), replicating previous research, whereas categorical features in anterior temporal lobe (ATL) were more differentiated in OAs. This is, to our knowledge, the first report of an age-related hyperdifferentiation . Second, we assessed the quality of mnemonic representations by measuring encoding-retrieval similarity (ERS) in activation patterns. We found that aging impaired mnemonic representations in early visual cortex and hippocampus but enhanced mnemonic representations in ATL. Thus, both perceptual and mnemonic representations in ATL were enhanced by aging. In sum, our findings suggest that aging impairs visual and mnemonic representations in posterior brain regions but enhances them in anterior regions.

The brain is an inherently dynamic system, and much work has focused on the ability to modify neural activity through both local perturbations and changes in the function of global network ensembles. Network controllability is a recent concept in network science that purports to predict the influence of individual cortical sites on global network states and state changes, thereby creating a unifying account of local influences on global brain dynamics. Here, we present an integrated set of multimodal brain–behavior relationships, acquired from functional magnetic resonance imaging during a transcranial magnetic stimulation intervention, that demonstrate how network controllability influences network function, as well as behavior. This work helps to outline a clear technique for integrating structural network topology and functional activity to predict the influence of a potential stimulation target on subsequent behaviors and prescribes next steps towards predicting neuromodulatory and behavioral responses after brain stimulation.Highlights In brief Beynel et al. show that the benefits of functionally targeted brain stimulation on working memory performance can be predicted by network control properties at the stimulated site. Structural controllability and functional activity independently predict this cognitive benefit.Author Contributions Conceptualization & Methodology: L.B, S.W.D., B.L., R.C., L.G.A.; Investigation: L.B., L.D., S.W.D., C.A.C., M.D., H.P., S.H.; Writing—Original Draft: L.B., L.D., S.W.D.; Writing—Review & Editing: L.B., L.D., S.W.D., L.G.A., A.V.P.; Funding Acquisition: S.W.D., R.C., B.L., S.H.L., A.V.P.; Resources: L.G.A., B.L., R.C.; Supervision: L.G.A., S.W.D.

During demanding cognitive tasks, older adults (OAs) frequently show greater prefrontal cortex (PFC) activity than younger adults (YAs). This age-related PFC activity increase is often associated with enhanced cognitive performance, suggesting functional compensation. However, the brain is a complex network of interconnected regions, and it is unclear how network connectivity of PFC regions differs for OAs vs. YAs. To investigate this, we examined the age-related difference in functional brain network mediating episodic memory retrieval. YAs and OAs participants encoded and then recalled visual scenes, and age-related differences in network topology during memory retrieval were investigated as a function of memory performance. We measured both quantitative changes in functional integration and qualitative reconfiguration in connectivity patterns. The study yielded three main findings. First, PFC regions were more functionally integrated with the rest of the brain network in OAs. Critically, this age-related increase in PFC integration was associated with better retrieval performance. Second, PFC regions showed stronger performance-related reconfiguration of connectivity patterns in OAs. Finally, the magnitude of PFC reconfiguration increases in OAs tracked reconfiguration reductions in the medial temporal lobe (MTL) – a core episodic memory region, suggesting that PFC connectivity in OAs may be compensating for MTL deficits.

The process of manipulating information within working memory (WM) is central to many cognitive functions, but also declines rapidly in old age. Given the importance of WM manipulation for maintaining healthy cognition, improving this process could markedly enhance health-span in older adults. The current pre-registered study tested the potential of online repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to enhance WM manipulation in healthy elderly adults. Online 5Hz rTMS was applied over the left lateral parietal cortex of 15 subjects to test the hypothesis that active rTMS would significantly improve performance compared to sham stimulation, and that these effects would be most pronounced in conditions with the highest cognitive demand. rTMS was applied while participants performed a delayed-response alphabetization task with two individually-titrated levels of difficulty. Sham stimulation was applied using an electrical sham coil that produced similar clicking sounds and somatosensory sensation as active stimulation but induced negligible effects on the brain. A stimulation site in left lateral parietal cortex was identified from fMRI activation maps and was targeted using individualized electric field modeling, stereotactic neuronavigation, and real-time robotic positioning, allowing optimal coil placement during the stimulation. Contrary to the a priori hypothesis, active rTMS significantly decreased accuracy relative to sham, and only in the hardest difficulty level. These results, therefore, demonstrate engagement of cortical WM processing, but not the anticipated facilitation, and provide a prescription for future studies that may attempt to enhance memory through application of different stimulation parameters.

Understanding the precise relation between functional connectivity and structural (white-matter) connectivity and how these relationships account for cognitive changes in older adults are major challenges for neuroscience. We investigate these issues using a new approach in which structural equation modeling (SEM) is employed to integrate functional and structural connectivity data analyzed with a common framework based on regions connected by canonical tract groups (CTGs). CTGs (e.g., uncinate fasciculus, cingulum, etc.) serve as a common currency between functional and structural connectivity matrices, and ensures that the same amount of data contributing to brain-behavior relationships. We used this approach to investigate the neural mechanisms supporting memory for items and memory for associations, and how they are affected by healthy aging. Our results are threefold. Firstly, structural and functional CTGs made independent contributions to associative memory performance, suggesting that both forms of connectivity underlie age-related changes in associative memory. Secondly, distinct groups of CTGs supported associative versus item memory. Lastly, the relationship between functional and structural connectivity was best explained by the relationship between latent variables describing functional and structural CTGs based on a constrained set of tracts-but no one specific CTG group-suggesting that age effects in connectivity are constrained to specific pathways. These results provide further insights into the interplay between structural and functional connectivity patterns, and help to elucidate their relative contribution to age-related changes in associative memory performance.

Brain stimulation technologies have seen increasing application in basic science investigations, specifically towards the goal of improving memory functioning. However, proposals concerning the neural mechanisms underlying cognitive enhancement often rely on simplified notions of excitation and, most applications examining the effects of transcranial magnetic stimulation (TMS) on functional neuroimaging measures have been limited to univariate analyses of brain activity. We present here analyses using representational similarity analysis (RSA) and encoding-retrieval similarity (ERS) analysis in order to quantify the effect of TMS on memory representations. To test whether an increase in local excitability in PFC can have measurable influences on upstream representations in earlier temporal memory regions, we compared 1Hz and 5Hz stimulation to the left dorsolateral PFC. We found that 10 minutes of 5Hz rTMS, relative to 1Hz, had multiple effects on neural representations: 1) greater RSA during both encoding and retrieval, 2) greater ERS across all items, and, critically, 3) increasing ERS in MTL with increasing univariate activity in DLPFC, and greater functional connectivity for hits than misses between these regions. These results provide the first evidence of rTMS enhancing semantic representations and strengthen the idea that rTMS may affect the reinstatement of previously experienced events in upstream regions.