Abstract Genetic variation of SARS-CoV-2 has resulted in the emergence and rapid spread of multiple variants throughout the pandemic, of which Omicron is currently the predominant variant circulating worldwide. SARS-CoV-2 variants of concern or interest (VOC/VOI) have evidence of increased viral transmission, disease severity, or decreased effectiveness of vaccines and neutralizing antibodies. Remdesivir (RDV, VEKLURY ® ) is a nucleoside analog prodrug and the first FDA-approved antiviral treatment of COVID-19. Here we present a comprehensive antiviral activity assessment of RDV and its parent nucleoside, GS-441524, against 10 current and former SARS-CoV-2 VOC/VOI clinical isolates by nucleoprotein ELISA and plaque reduction assay. Delta and Omicron variants remained susceptible to RDV and GS-441524, with EC 50 values 0.31 to 0.62-fold of those observed against the ancestral WA1 isolate. All other tested variants exhibited EC 50 values ranging from 0.15 to 2.3-fold of the observed EC 50 values against WA1. Analysis of nearly 6 million publicly available variant isolate sequences confirmed that Nsp12, the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) target of RDV and GS-441524, is highly conserved across variants with only 2 prevalent changes (P323L and G671S). Using recombinant viruses, both RDV and GS-441524 retained potency against all viruses containing frequent variant substitutions or their combination. Taken together, these results highlight the conserved nature of SARS-CoV-2 Nsp12 and provide evidence of sustained SARS-CoV-2 antiviral activity of RDV and GS-441524 across the tested variants. The observed pan-variant activity of RDV supports its continued use for the treatment of COVID-19 regardless of the SARS-CoV-2 variant.

Background

 TAF resistance has not been detected after up to three years of treatment in CHB patients. Here, we report results from annual resistance surveillance from years 3 through 8 of TAF treatment. 

Methods

 Two randomized, double-blind (DB), active-controlled trials to evaluate TAF treatment of hepatitis e antigen (HBeAg)-negative and HBeAg-positive participants with CHB were conducted over 8 years (384 weeks). Sequence analysis of the pol/RT region was attempted for any participant who experienced a viral breakthrough, viral blip, or persistent viremia with HBV DNA ≥69 IU/mL at annual intervals and for any participant who discontinued the study drug with HBV DNA ≥69 IU/mL. Participants that developed substitutions at conserved pol/RT sites or at polymorphic residues (if observed in ≥2 participants within the study) were also phenotyped against TAF. 

Results

 Out of 1298 participants, the percentage of participants who qualified for resistance analysis annually from Week 144 to Week 384 remained low (range 1.7 – 8.4%). Among those qualifying for sequencing, the proportions with persistent viremia progressively declined with time, with only 3 participants being persistently viremic by Year 8. The viral load of these 3 participants at baseline was >10⁸ log10 IU/mL and declined over time but did not reach 69 IU/mL. During the 5-year open-label period where all participants received TAF, conserved site substitutions in the HBV viral pol/RT were observed in 13 participants. 

Conclusions

 Overall, no resistance to TAF was detected in adult CHB participants with positive or negative HBeAg who received TAF therapy for up to 8 years.