Abstract γ-aminobutyric acid type A receptors that incorporate α5 subunits (α5-GABA A Rs) are highly enriched in the hippocampus and are strongly implicated in control of learning and memory. Receptors located on pyramidal neuron dendrites have long been considered responsible, but here we report that their selective knockout from either interneurons (α5-i-KO) or pyramidal neurons (α5-pyr-KO) interferes with the ability of the general anesthetic etomidate to suppress contextual conditioning. Using Ca 2+ imaging of CA1 pyramidal neuron activity in freely exploring mice to assess hippocampal function directly, we found that etomidate blocked the development of place cells and spatial engrams in wild type (WT) and α5-pyr-KO mice, but not in α5-i-KO mice. In addition, α5-i-KO mice developed weaker spatial engrams than WT mice under control conditions. These findings show that interneuronal α5-GABA A Rs serve a physiological role in promoting spatial learning, and that they mediate the suppression of hippocampus-dependent memory by etomidate.

Abstract Understanding central auditory processing critically depends on defining underlying auditory cortical networks and their relationship to the rest of the brain. We addressed these questions using resting state functional connectivity derived from human intracranial electroencephalography. Mapping recording sites into a low-dimensional space where proximity represents functional similarity revealed a hierarchical organization. At fine scale, a group of auditory cortical regions excluded several higher order auditory areas and segregated maximally from prefrontal cortex. On mesoscale, the proximity of limbic structures to auditory cortex suggested a limbic stream that parallels the classically described ventral and dorsal auditory processing streams. Identities of global hubs in anterior temporal and cingulate cortex depended on frequency band, consistent with diverse roles in semantic and cognitive processing. On a macro scale, observed hemispheric asymmetries were not specific for speech and language networks. This approach can be applied to multivariate brain data with respect to development, behavior, and disorders. Blurb We describe the organization of human neocortex on multiple spatial scalesbased on resting state intracranial electrophysiology. We focus on cortical regions involved in auditory processing and examine inter-regional hierarchical relationships, network topology, and hemispheric lateralization. This work introduces a powerful analytical tool to examine mechanisms of altered arousal states, brain development, and neuropsychiatric disorders.

Spatio-temporal cortical activity patterns relative to both peripheral input and local network activity carry information about stimulus identity and context. GABAergic interneurons are reported to regulate spiking at millisecond precision in response to sensory stimulation and during gamma oscillations; their role in regulating spike timing during induced network bursts is unclear. We investigated this issue in murine auditory thalamo-cortical (TC) brain slices, in which TC afferents induced network bursts similar to previous reports in vivo. Spike timing relative to TC afferent stimulation during bursts was poor in pyramidal cells and SOM+ interneurons. It was more precise in PV+ interneurons, consistent with their reported contribution to spiking precision in pyramidal cells. Optogenetic suppression of PV+ cells unexpectedly improved afferent-locked spike timing in pyramidal cells. In contrast, our evidence suggests that PV+ cells do regulate the spatio-temporal spike pattern of pyramidal cells during network bursts, whose organization is suited to ensemble coding of stimulus information. Simulations showed that suppressing PV+ cells reduces the capacity of pyramidal cell networks to produce discriminable spike patterns. By dissociating temporal precision with respect to a stimulus versus internal cortical activity, we identified a novel role for GABAergic cells in regulating information processing in cortical networks.

To guide behavior, sensory systems detect the onset and offset of stimuli and process these distinct inputs via parallel pathways. In the retina, this strategy is implemented by splitting neural signals for light onset and offset via synapses connecting photoreceptors to ON and OFF bipolar cells, respectively. It remains poorly understood which molecular cues establish the architecture of this synaptic configuration to split light onset and offset signals. A mutant with reduced synapses between photoreceptors and one bipolar cell type, but not the other, could reveal a critical cue. From this approach, we report a novel synaptic role pregnancy associated plasma protein aa (pappaa) in promoting the structure and function of cone synapses that transmit light offset information. Electrophysiological and behavioral analyses indicated pappaa mutant zebrafish have dysfunctional cone to OFF bipolar cell synapses and impaired responses to light offset, but intact cone to ON bipolar cell synapses and light onset responses. Ultrastructural analyses of pappaa mutant cones showed a lack of presynaptic domains at synapses with OFF bipolar cells. pappaa is expressed postsynaptically to the cones during retinal synaptogenesis and encodes a secreted metalloprotease known to stimulate insulin-like growth factor 1 (IGF1) signaling. Induction of dominant negative IGF1 receptor expression during synaptogenesis reduced light offset responses. Conversely, stimulating IGF1 signaling at this time improved pappaa mutant light offset responses and cone presynaptic structures. Together, our results indicate Pappaa-regulated IGF1 signaling as a novel pathway that establishes how cone synapses convey light offset signals to guide behavior.

Abstract Although sleep and anesthesia are predicted to share common neural signatures of transitions into and out of unconsciousness, supportive evidence has been elusive. We identified these signatures using intracranial electroencephalography in neurosurgical patients. We applied diffusion map embedding to map cortical location into a space where proximity indicates functional similarity using a normalized connectivity (‘diffusion’) matrix, itself a rich source of information about network properties. During reduced consciousness, diffusion matrices exhibited decreased effective dimensionality, reflecting reduced network entropy. Furthermore, functional brain regions exhibited tighter clustering in embedding space with greater distances between regions, corresponding to decreased differentiation and functional integration. These changes were not region-specific, suggesting global network reorganization. These results strongly suggest common neural substrates for loss and recovery of consciousness during anesthesia and sleep, providing a systems-level mechanistic understanding within an intuitive geometric context and laying the foundation for evaluation of cortical state transitions in clinical settings.

Abstract Multivariate autoregressive (MVAR) model estimation enables assessment of causal interactions in brain networks. However, accurately estimating MVAR models for high-dimensional electrophysiological recordings is challenging due to the extensive data requirements. Hence, the applicability of MVAR models for study of brain behavior over hundreds of recording sites has been very limited. Prior work has focused on different strategies for selecting a subset of important MVAR coefficients in the model and is motivated by the potential of MVAR models and the data requirements of conventional least-squares estimation algorithms. Here we propose incorporating prior information, such as fMRI, into MVAR model estimation using a weighted group LASSO regularization strategy. The proposed approach is shown to reduce data requirements by a factor of two relative to the recently proposed group LASSO method of Endemann et al. (2022) while resulting in models that are both more parsimonious and have higher fidelity to the ground truth. The effectiveness of the method is demonstrated using simulation studies of physiologically realistic MVAR models derived from iEEG data. The robustness of the approach to deviations between the conditions under which the prior information and iEEG data is obtained is illustrated using models from data collected in different sleep stages. This approach will allow accurate effective connectivity analyses over short time scales, facilitating investigations of causal interactions in the brain underlying perception and cognition during rapid transitions in behavioral state.

Disruption of cortical connectivity likely contributes to loss of consciousness (LOC) during both sleep and general anesthesia, but the degree of overlap in the underlying mechanisms is unclear. Both sleep and anesthesia comprise states of varying levels of arousal and consciousness, including states of largely maintained consciousness (sleep: N1, REM; anesthesia: sedated but responsive) as well as states of substantially reduced consciousness (sleep: N2/N3; anesthesia: unresponsive). Here, we tested the hypotheses that (1) cortical connectivity will reflect clear changes when transitioning into states of reduced consciousness, and (2) these changes are similar for arousal states of comparable levels of consciousness during sleep and anesthesia. Using intracranial recordings from five neurosurgical patients, we compared resting state cortical functional connectivity (as measured by weighted phase lag index) in the same subjects across arousal states during natural sleep [wake (WS), N1, N2, N3, REM] and propofol anesthesia [pre-drug wake (WA), sedated/responsive (S) and unresponsive (U)]. In wake states WS and WA, alpha-band connectivity within and between temporal, parietal and occipital regions was dominant. This pattern was largely unchanged in N1, REM and S. Transitions into states of reduced consciousness N2, N3 and U were characterized by dramatic and strikingly similar changes in connectivity, with dominant connections shifting to frontal cortex. We suggest that shifts from temporo-parieto-occipital to frontal cortical connectivity may reflect impaired sensory processing in states of reduced consciousness. The data indicate that functional connectivity can serve as a biomarker of arousal state and suggest common mechanisms of LOC in sleep and anesthesia.

Abstract Background Novel preventive therapies are needed for postoperative delirium, which especially affects aged patients. A mouse model is presented that captures inflammation-associated cortical slow wave activity (SWA) observed in patients, allowing exploration of the mechanistic role of prostaglandin-adenosine signaling. Methods EEG and cortical cytokine measurements (interleukin 6 [IL-6], monocyte chemoattractant protein-1 [MCP-1]) were obtained from adult and aged mice. Behavior, SWA, and functional connectivity (alpha-band weighted phase lag index) were assayed before and after systemic administration of lipopolysaccharide (LPS) +/- piroxicam (cyclooxygenase inhibitor) or caffeine (adenosine receptor antagonist). To avoid confounds from inflammation-driven changes in movement, which alter SWA and connectivity, electrophysiological recordings were classified as occurring during quiescence or movement, and propensity score matching used to match distributions of movement magnitude between baseline and LPS. Results LPS produces increases in cortical cytokines and behavioral quiescence. In movement-matched data, LPS produces increases in SWA (likelihood-ratio test: χ 2 (4)=21.51, p=0.00057), but not connectivity (χ 2 (4)=6.39, p=0.17). Increases in SWA associate with IL6 (p<0.001) and MCP-1 (p=0.001) and are suppressed by piroxicam (p<0.001) and caffeine (p=0.046). Aged animals compared to adult show similar LPS-induced SWA during movement, but exaggerated cytokine response and increased SWA during quiescence. Conclusions Cytokine-SWA correlations during wakefulness are consistent with observations in patients with delirium. Absence of connectivity effects after accounting for movement changes suggests decreased connectivity in patients is a biomarker of hypoactivity. Exaggerated effects in quiescent aged animals are consistent with increased hypoactive delirium in older patients. Prostaglandin-adenosine signaling may link inflammation to neural changes and hence delirium.

Abstract Fundamental to elucidating the functional organization of the brain is the assessment of causal interactions between different brain regions. Multivariate autoregressive (MVAR) modeling techniques applied to multisite electrophysiological recordings are a promising avenue for identifying such causal links. They estimate the degree to which past activity in one or more brain regions is predictive of another region’s present activity, while simultaneously accounting for the mediating effects of other regions. Including in the model as many mediating variables as possible has the benefit of drastically reducing the odds of detecting spurious causal connectivity. However, effective bounds on the number of MVAR model coefficients that can be estimated reliably from limited data make exploiting the potential of MVAR models challenging. Here, we utilize well-established dimensionality-reduction techniques to fit MVAR models to human intracranial data from ∽100 – 200 recording sites spanning dozens of anatomically and functionally distinct cortical regions. First, we show that high dimensional MVAR models can be successfully estimated from long segments of data and yield plausible connectivity profiles. Next, we use these models to generate synthetic data with known ground-truth connectivity to explore the utility of applying principal component analysis and group least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) to reduce the number of parameters (connections) during model fitting to shorter data segments. We show that group LASSO is highly effective for recovering ground truth connectivity in the limited data regime, capturing important features of connectivity for high-dimensional models with as little as 10 s of data. The methods presented here have broad applicability to the analysis of high-dimensional time series data in neuroscience, facilitating the elucidation of the neural basis of sensation, cognition, and arousal.

The mechanism whereby anesthetics cause loss of consciousness (LOC) is poorly understood. Current theories suggest that impaired representation of information in cortico-thalamic networks contributes to LOC under anesthesia. We sought to determine whether such changes are present in auditory cortex using information theoretic analysis of multiunit responses in rats. We tested the effects of three agents with different molecular targets: isoflurane, which acts at multiple pre- and postsynaptic loci, propofol, which acts primarily on GABAA receptors, and dexmedetomidine, an α2 adrenergic agonist. We reasoned that changes in the representation of sensory stimuli causative for LOC would be present regardless of the molecular target of the anesthetic. All three agents caused LOC, as assayed by the loss of righting reflex (LORR). We presented acoustic stimuli that varied across a wide range of temporal and spectral dynamics under control, sub-hypnotic (i.e. dose too low to cause LORR), just-hypnotic (a dose just sufficient to cause LORR) and recovery conditions. Changes in mutual information (MI) between the stimulus and spike responses under anesthesia diverged in two ways from predictions of a model in which stimulus representation is impaired upon LOC. First, the sign of changes in MI was agent-specific: MI increased under dexmedetomidine, while it decreased under isoflurane and propofol. Second, there was no consistent change in MI when transitioning from sub-hypnotic to just-hypnotic doses: for none of the agents did MI decrease at the higher dose, and in some cases MI actually increased relative to the sub-hypnotic dose. Changes in MI under anesthesia were strongly correlated with changes in precision and reliability of spike timing, consistent with the importance of temporal stimulus features in driving auditory cortical activity. These data indicate that primary sensory cortex is not the locus for changes in information representation causative for LOC under anesthesia.