Countermeasures against Zika virus (ZIKV), including vaccines, are frequently tested in nonhuman primates (NHP). Macaque models are important for understanding how ZIKV infections impact human pregnancy due to similarities in placental development. The lack of consistent adverse pregnancy outcomes in ZIKV-affected pregnancies poses a challenge in macaque studies where group sizes are often small (4-8 animals). Studies in small animal models suggest that African-lineage Zika viruses can cause more frequent and severe fetal outcomes. No adverse outcomes were observed in macaques inoculated with a low dose of African-lineage ZIKV at gestational day (GD) 45. Here, we inoculate eight pregnant rhesus macaques with a higher dose of African-lineage ZIKV at GD 45 to test the hypothesis that adverse pregnancy outcomes are dose-dependent. Three of eight pregnancies ended prematurely with fetal death. ZIKV was detected in both fetal and placental tissues from all cases of early fetal loss. Further refinements of this challenge system (e.g., varying the dose and timing of infection) could lead to an even more consistent, unambiguous fetal loss phenotype for assessing ZIKV countermeasures in pregnancy. These data demonstrate that high-dose inoculation with African-lineage ZIKV causes pregnancy loss in macaques and also suggest that ZIKV-induced first trimester pregnancy could be strain-specific.

Abstract In the 2016 Zika virus (ZIKV) pandemic, a previously unrecognized risk of birth defects surfaced in babies whose mothers were infected with Asian-lineage ZIKV during pregnancy. Less is known about the impacts of gestational African-lineage ZIKV infections. Given high human immunodeficiency virus (HIV) burdens in regions where African-lineage ZIKV circulates, we evaluated whether pregnant rhesus macaques infected with simian immunodeficiency virus (SIV) have a higher risk of African-lineage ZIKV-associated birth defects. Remarkably, in both SIV+ and SIV-animals, ZIKV infection early in the first trimester caused a high incidence (78%) of spontaneous pregnancy loss within 20 days. These findings suggest a significant risk for early pregnancy loss associated with African-lineage ZIKV infection and provide the first consistent ZIKV-associated phenotype in macaques for testing medical countermeasures.

Background: Understanding gait development is essential for identifying motor impairments in neurodevelopmental disorders. Defining typical gait development in a rhesus macaque model is critical prior to characterizing abnormal gait. The goal of this study was to 1) explore the feasibility of using the Noldus Catwalk to assess gait in infant rhesus macaques and 2) provide preliminary normative data of gait development during the first month of life. New method: The Noldus Catwalk was used to assess gait speed, dynamic and static paw measurements, and interlimb coordination in twelve infant rhesus macaques at 14, 21, and 28 days of age. All macaque runs were labeled as a diagonal or non-diagonal walking pattern. Results: Infant rhesus macaques primarily used a diagonal (mature) walking pattern as early as 14 days of life. Ten infant rhesus macaques (83.3%) were able to successfully walk across the Noldus Catwalk at 28 days of life. Limited differences in gait parameters were observed between timepoints because of the variability within the group at 14, 21, and 28 days. Comparison with existing methods: No prior gait analysis system has been used to provide objective quantification of gait parameters for infant macaques. Conclusions: The Catwalk system can be utilized to quantify gait in infant rhesus macaques less than 28 days old. Future applications to infant rhesus macaques could provide a better understanding of gait development and early differences within various neurodevelopmental disorders.

Abstract Date Presented 03/21/24 Sensory subtypes were applied to repetitive and adaptive behavior measures for autistic children ages 6 to 18 years. The extreme-mixed subtype, with elevated sensory response, had more repetitive behaviors and lower adaptive behaviors. Primary Author and Speaker: Sabrina Kabakov Additional Authors and Speakers: Karla Ausderau Contributing Authors: Olivia Surgent, Emily Skaletski, John Sideris, Brittany Travers

Relapsed/refractory T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is difficult to salvage especially in heavily pretreated patients, thus novel targeted agents are sorely needed. Hyperactivated JAK/STAT and BCL2 overexpression promote increased T-ALL proliferation and survival, and targeting these pathways with ruxolitinib and venetoclax may provide an alternative approach to achieve clinical remissions. Ruxolitinib and venetoclax show a dose-dependent effect individually, but combination treatment synergistically reduces survival and proliferation of Jurkat and Loucy cells in vitro . Using a xenograft CXCR4+ Jurkat model, the combination treatment fails to improve survival, with death from hind limb paralysis. Despite on-target inhibition by the drugs, histopathology demonstrates increased leukemic infiltration into the central nervous system (CNS), which expresses CXCL12, as compared to liver or bone marrow. Liquid chromatography-tandem mass spectroscopy shows that neither ruxolitinib nor venetoclax can effectively cross the blood-brain barrier, limiting efficacy against CNS T-ALL. Deletion of CXCR4 on Jurkat cells by CRISPR/Cas9 results in prolonged survival and a reduction in overall and neurologic clinical scores. While combination therapy with ruxolitinib and venetoclax shows promise for treating T-ALL, additional inhibition of the CXCR4-CXCL12 axis will be needed to eliminate both systemic and CNS T-ALL burden and maximize the possibility of complete remission.