Currently, fewer than 40% of patients treated for major depressive disorder achieve remission with initial treatment. Identification of a biological marker that might improve these odds could have significant health and economic impact.To identify a candidate neuroimaging "treatment-specific biomarker" that predicts differential outcome to either medication or psychotherapy.Brain glucose metabolism was measured with positron emission tomography prior to treatment randomization to either escitalopram oxalate or cognitive behavior therapy for 12 weeks. Patients who did not remit on completion of their phase 1 treatment were offered enrollment in phase 2 comprising an additional 12 weeks of treatment with combination escitalopram and cognitive behavior therapy.Mood and anxiety disorders research program at an academic medical center.Men and women aged 18 to 60 years with currently untreated major depressive disorder.Randomized assignment to 12 weeks of treatment with either escitalopram oxalate (10-20 mg/d) or 16 sessions of manual-based cognitive behavior therapy.Remission, defined as a 17-item Hamilton depression rating scale score of 7 or less at both weeks 10 and 12, as assessed by raters blinded to treatment.Positive and negative predictors of remission were identified with a 2-way analysis of variance treatment (escitalopram or cognitive behavior therapy) × outcome (remission or nonresponse) interaction. Of 65 protocol completers, 38 patients with clear outcomes and usable positron emission tomography scans were included in the primary analysis: 12 remitters to cognitive behavior therapy, 11 remitters to escitalopram, 9 nonresponders to cognitive behavior therapy, and 6 nonresponders to escitalopram. Six limbic and cortical regions were identified, with the right anterior insula showing the most robust discriminant properties across groups (effect size = 1.43). Insula hypometabolism (relative to whole-brain mean) was associated with remission to cognitive behavior therapy and poor response to escitalopram, while insula hypermetabolism was associated with remission to escitalopram and poor response to cognitive behavior therapy.If verified with prospective testing, the insula metabolism-based treatment-specific biomarker defined in this study provides the first objective marker, to our knowledge, to guide initial treatment selection for depression.Registered at clinicaltrials.gov (NCT00367341).

Psilocybin is being studied for use in treatment-resistant depression.In this phase 2 double-blind trial, we randomly assigned adults with treatment-resistant depression to receive a single dose of a proprietary, synthetic formulation of psilocybin at a dose of 25 mg, 10 mg, or 1 mg (control), along with psychological support. The primary end point was the change from baseline to week 3 in the total score on the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS; range, 0 to 60, with higher scores indicating more severe depression). Secondary end points included response at week 3 (≥50% decrease from baseline in the MADRS total score), remission at week 3 (MADRS total score ≤10), and sustained response at 12 weeks (meeting response criteria at week 3 and all subsequent visits).A total of 79 participants were in the 25-mg group, 75 in the 10-mg group, and 79 in the 1-mg group. The mean MADRS total score at baseline was 32 or 33 in each group. Least-squares mean changes from baseline to week 3 in the score were -12.0 for 25 mg, -7.9 for 10 mg, and -5.4 for 1 mg; the difference between the 25-mg group and 1-mg group was -6.6 (95% confidence interval [CI], -10.2 to -2.9; P<0.001) and between the 10-mg group and 1-mg group was -2.5 (95% CI, -6.2 to 1.2; P = 0.18). In the 25-mg group, the incidences of response and remission at 3 weeks, but not sustained response at 12 weeks, were generally supportive of the primary results. Adverse events occurred in 179 of 233 participants (77%) and included headache, nausea, and dizziness. Suicidal ideation or behavior or self-injury occurred in all dose groups.In this phase 2 trial involving participants with treatment-resistant depression, psilocybin at a single dose of 25 mg, but not 10 mg, reduced depression scores significantly more than a 1-mg dose over a period of 3 weeks but was associated with adverse effects. Larger and longer trials, including comparison with existing treatments, are required to determine the efficacy and safety of psilocybin for this disorder. (Funded by COMPASS Pathfinder; EudraCT number, 2017-003288-36; ClinicalTrials.gov number, NCT03775200.).

The authors examined the effectiveness of virtual reality exposure augmented with D-cycloserine or alprazolam, compared with placebo, in reducing posttraumatic stress disorder (PTSD) due to military trauma.After an introductory session, five sessions of virtual reality exposure were augmented with D-cycloserine (50 mg) or alprazolam (0.25 mg) in a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial for 156 Iraq and Afghanistan war veterans with PTSD.PTSD symptoms significantly improved from pre- to posttreatment across all conditions and were maintained at 3, 6, and 12 months. There were no overall differences in symptoms between D-cycloserine and placebo at any time. Alprazolam and placebo differed significantly on the Clinician-Administered PTSD Scale score at posttreatment and PTSD diagnosis at 3 months posttreatment; the alprazolam group showed a higher rate of PTSD (82.8%) than the placebo group (47.8%). Between-session extinction learning was a treatment-specific enhancer of outcome for the D-cycloserine group only. At posttreatment, the D-cycloserine group had the lowest cortisol reactivity and smallest startle response during virtual reality scenes.A six-session virtual reality treatment was associated with reduction in PTSD diagnoses and symptoms in Iraq and Afghanistan veterans, although there was no control condition for the virtual reality exposure. There was no advantage of D-cycloserine for PTSD symptoms in primary analyses. In secondary analyses, alprazolam impaired recovery and D-cycloserine enhanced virtual reality outcome in patients who demonstrated within-session learning. D-cycloserine augmentation reduced cortisol and startle reactivity more than did alprazolam or placebo, findings that are consistent with those in the animal literature.

Objective: The purpose of this article was to inform the first-line treatment choice between cognitive-behavioral therapy (CBT) or an antidepressant medication for treatment-naive adults with major depressive disorder by defining a neuroimaging biomarker that differentially identifies the outcomes of remission and treatment failure to these interventions. Method: Functional MRI resting-state functional connectivity analyses using a bilateral subcallosal cingulate cortex (SCC) seed was applied to 122 patients from the Prediction of Remission to Individual and Combined Treatments (PReDICT) study who completed 12 weeks of randomized treatment with CBT or antidepressant medication. Of the 122 participants, 58 achieved remission (Hamilton Depression Rating Scale [HAM-D] score ≤7 at weeks 10 and 12), and 24 had treatment failure (<30% decrease from baseline in HAM-D score). A 2×2 analysis of variance using voxel-wise subsampling permutation tests compared the interaction of treatment and outcome. Receiver operating characteristic curves constructed using brain connectivity measures were used to determine possible classification rates for differential treatment outcomes. Results: The resting-state functional connectivity of the following three regions with the SCC was differentially associated with outcomes of remission and treatment failure to CBT and antidepressant medication and survived application of the subsample permutation tests: the left anterior ventrolateral prefrontal cortex/insula, the dorsal midbrain, and the left ventromedial prefrontal cortex. Using the summed SCC functional connectivity scores for these three regions, overall classification rates of 72%−78% for remission and 75%−89% for treatment failure was demonstrated. Positive summed functional connectivity was associated with remission with CBT and treatment failure with medication, whereas negative summed functional connectivity scores were associated with remission to medication and treatment failure with CBT. Conclusions: Imaging-based depression subtypes defined using resting-state functional connectivity differentially identified an individual’s probability of remission or treatment failure with first-line treatment options for major depression. This biomarker should be explored in future research through prospective testing and as a component of multivariate treatment prediction models.

Current prescribing practices for major depressive disorder (MDD) produce limited treatment success. Although pharmacogenomics may improve outcomes by identifying genetically inappropriate medications, studies to date were limited in scope. Outpatients (N = 1167) diagnosed with MDD and with a patient- or clinician-reported inadequate response to at least one antidepressant were enrolled in the Genomics Used to Improve DEpression Decisions (GUIDED) trial - a rater- and patient-blind randomized controlled trial. Patients were randomized to treatment as usual (TAU) or a pharmacogenomics-guided intervention arm in which clinicians had access to a pharmacogenomic test report to inform medication selections (guided-care). Medications were considered congruent ('use as directed' or 'use with caution' test categories) or incongruent ('use with increased caution and with more frequent monitoring' test category) with test results. Unblinding occurred after week 8. Primary outcome was symptom improvement [change in 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17)] at week 8; secondary outcomes were response (≥50% decrease in HAM-D17) and remission (HAM-D17 ≤ 7) at week 8. At week 8, symptom improvement for guided-care was not significantly different than TAU (27.2% versus 24.4%, p = 0.107); however, improvements in response (26.0% versus 19.9%, p = 0.013) and remission (15.3% versus 10.1%, p = 0.007) were statistically significant. Patients taking incongruent medications prior to baseline who switched to congruent medications by week 8 experienced greater symptom improvement (33.5% versus 21.1%, p = 0.002), response (28.5% versus 16.7%, p = 0.036), and remission (21.5% versus 8.5%, p = 0.007) compared to those remaining incongruent. Pharmacogenomic testing did not significantly improve mean symptoms but did significantly improve response and remission rates for difficult-to-treat depression patients over standard of care (ClinicalTrials.gov NCT02109939).

Major Depressive Disorder (MDD) is a common, frequently chronic condition characterized by substantial molecular alterations and pathway dysregulations. Single metabolite and targeted metabolomics platforms have revealed several metabolic alterations in depression, including energy metabolism, neurotransmission, and lipid metabolism. More comprehensive coverage of the metabolome is needed to further specify metabolic dysregulations in depression and reveal previously untargeted mechanisms. Here, we measured 820 metabolites using the metabolome-wide Metabolon platform in 2770 subjects from a large Dutch clinical cohort with extensive clinical phenotyping (1101 current MDD, 868 remitted MDD, 801 healthy controls) at baseline, which were repeated in 1805 subjects at 6-year follow up (327 current MDD, 1045 remitted MDD, 433 healthy controls). MDD diagnosis was based on DSM-IV psychiatric interviews. Depression severity was measured with the Inventory of Depressive Symptomatology Self-report. Associations between metabolites and MDD status and depression severity were assessed at baseline and at 6-year follow-up. At baseline, 139 and 126 metabolites were associated with current MDD status and depression severity, respectively, with 79 overlapping metabolites. Adding body mass index and lipid-lowering medication to the models changed results only marginally. Among the overlapping metabolites, 34 were confirmed in internal replication analyses using 6-year follow-up data. Downregulated metabolites were enriched with long-chain monounsaturated (P = 6.7e−07) and saturated (P = 3.2e−05) fatty acids; upregulated metabolites were enriched with lysophospholipids (P = 3.4e−4). Mendelian randomization analyses using genetic instruments for metabolites (N = 14,000) and MDD (N = 800,000) showed that genetically predicted higher levels of the lysophospholipid 1-linoleoyl-GPE (18:2) were associated with greater risk of depression. The identified metabolome-wide profile of depression indicated altered lipid metabolism with downregulation of long-chain fatty acids and upregulation of lysophospholipids, for which causal involvement was suggested using genetic tools. This metabolomics signature offers a window on depression pathophysiology and a potential access point for the development of novel therapeutic approaches.

ABSTRACT Background The gut microbiome may play a role in the pathogenesis of neuropsychiatric diseases including major depressive disorder (MDD). Bile acids (BAs) are steroid acids that are synthesized in the liver from cholesterol and further processed by gut-bacterial enzymes, thus requiring both human and gut microbiome enzymatic processes in their metabolism. BAs participate in a range of important host functions such as lipid transport and metabolism, cellular signaling and regulation of energy homeostasis. BAs have recently been implicated in the pathophysiology of Alzheimer’s and several other neuropsychiatric diseases, but the biochemical underpinnings of these gut microbiome-linked metabolites in the pathophysiology of depression and anxiety remains largely unknown. Method Using targeted metabolomics, we profiled primary and secondary BAs in the baseline serum samples of 208 untreated outpatients with MDD. We assessed the relationship of BA concentrations and the severity of depressive and anxiety symptoms as defined by the 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HRSD 17 ) and the 14-item Hamilton Anxiety Rating Scale (HRSA-Total), respectively. We also evaluated whether the baseline metabolic profile of BA informs about treatment outcomes. Results The concentration of the primary BA chenodeoxycholic acid (CDCA) was significantly lower at baseline in both severely depressed (log 2 fold difference (LFD)= -0.48; p =0.021) and highly anxious (LFD= -0.43; p =0.021) participants compared to participants with less severe symptoms. The gut bacteria-derived secondary BAs produced from CDCA such as lithocholic acid (LCA) and several of its metabolites, and their ratios to primary BAs, were significantly higher in the more anxious participants (LFD’s range=[0.23,1.36]; p ’s range=[6.85E-6,1.86E-2]). The interaction analysis of HRSD 17 and HRSA-Total suggested that the BA concentration differences were more strongly correlated to the symptoms of anxiety than depression. Significant differences in baseline CDCA (LFD= -0.87, p =0.0009), isoLCA (LFD= -1.08, p =0.016) and several BA ratios (LFD’s range [0.46, 1.66], p ’s range [0.0003, 0.049]) differentiated treatment failures from remitters. Conclusion In patients with MDD, BA profiles representing changes in gut microbiome compositions are associated with higher levels of anxiety and increased probability of first-line treatment failure. If confirmed, these findings suggest the possibility of developing gut microbiome-directed therapies for MDD characterized by gut dysbiosis.

ABSTRACT Background It is unknown whether indoles, metabolites of tryptophan that are derived entirely from bacterial metabolism in the gut, are associated with symptoms of depression and anxiety. Methods Serum samples (baseline, 12 weeks) were drawn from participants (n=196) randomized to treatment with cognitive behavioral therapy (CBT), escitalopram, or duloxetine for major depressive disorder. Results Baseline indoxyl sulfate abundance was positively correlated with severity of psychic anxiety and total anxiety and with resting state functional connectivity to a network that processes aversive stimuli (which includes the subcallosal cingulate cortex (SCC-FC), bilateral anterior insula, right anterior midcingulate cortex, and the right premotor areas). The relation between indoxyl sulfate and psychic anxiety was mediated only through the metabolite’s effect on the SCC-FC with the premotor area. Baseline indole abundances were unrelated to post-treatment outcome measures, which suggests that CBT and antidepressant medications relieve anxiety via mechanisms unrelated to gut microbiota. Conclusions A peripheral gut microbiome-derived metabolite was associated with altered neural processing and with psychiatric symptom (anxiety) in humans, which provides further evidence that gut microbiome disruption can contribute to neuropsychiatric disorders that may require different therapeutic approaches.

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the first line treatment for major depressive disorder (MDD), yet their mechanisms of action are not fully understood and their therapeutic benefit varies among individuals. We used a targeted metabolomics approach utilizing a panel of 180 metabolites to gain insights into mechanisms of action and response to citalopram/escitalopram. Plasma samples from 136 participants with MDD enrolled into the Mayo Pharmacogenomics Research Network Antidepressant Medication Pharmacogenomic Study (PGRN-AMPS) were profiled at baseline and after 8 weeks of treatment. After treatment, we saw increased levels of short chain acylcarnitines and decreased levels of medium and long chain acylcarnitines, suggesting an SSRI effect on β-oxidation and mitochondrial function. Amines including arginine, proline, and methionine sulfoxide were upregulated while serotonin and sarcosine were downregulated, suggesting an SSRI effect on urea cycle, one-carbon metabolism and serotonin uptake. Eighteen lipids within the phosphatidylcholine (PC aa and ae) classes were upregulated. Changes in several lipid and amine levels correlated with changes in 17 item Hamilton Rating Scale for Depression scores (HRSD17). Differences in metabolic profiles at baseline and post-treatment were noted between participants who remitted (HRSD17≤7) and those who gained no meaningful benefits (<30% reduction in HRSD17). Remitters exhibited a) higher baseline levels of C3, C5, alpha-aminoadipic acid, sarcosine and serotonin; and b) higher week-8 levels of PC aa C34:1, PC aa C34:2, PC aa C36:2 and PC aa C36:4. These findings suggest that mitochondrial energetics including acylcarnitine metabolism, transport and its link to β-oxidation and lipid membrane remodeling may play roles in SSRI treatment response.