ABSTRACT Using 13 C 6 glucose labeling coupled to GC-MS and 2D 1 H- 13 C HSQC NMR spectroscopy, we have obtained a comparative high-resolution map of glucose fate underpinning β cell function. In both mouse and human islets, the contribution of glucose to the TCA cycle is similar. Pyruvate-fueling of the TCA cycle is primarily mediated by the activity of pyruvate dehydrogenase, with lower flux through pyruvate carboxylase. While conversion of pyruvate to lactate by lactate dehydrogenase (LDH) can be detected in islets of both species, lactate accumulation is six-fold higher in human islets. Human islets express LDH, with low-moderate LDHA expression and β cell-specific LDHB expression. LDHB inhibition increases glucose-dependent lactate generation in mouse and human β cells, and decreases Ca 2+ -spiking frequency without affecting ATP/ADP levels. Thus, we show that LDHB limits glucose-stimulated lactate generation in β cells. Further studies are warranted to understand how lactate impacts β cell metabolism and/or function. HIGHLIGHTS Human and rodent islets generate lactate following glucose stimulation. β cells specifically express LDHB, which acts to limit lactate generation. LDHB inhibition influences Ca 2+ spiking frequency without affecting ATP/ADP ratio. eTOC Cuozzo et al show that glucose-stimulated rodent and human islets generate lactate. Transcriptomic and imaging analyses reveal that LDHB is specifically expressed in β cells and unexpectedly restrains lactate production. LDHB expression and thus regulated lactate generation might reflect a key mechanism underlying β cell metabolism, function and survival.

Recent studies have uncovered thousands of long non-coding RNAs (lncRNAs) in human pancreatic β cells. β cell lncRNAs are often cell type-specific, and exhibit dynamic regulation during differentiation or upon changing glucose concentrations. Although these features hint at a role of lncRNAs in β cell gene regulation and diabetes, the function of β cell lncRNAs remains largely unknown. In this study, we investigated the function of β cell-specific lncRNAs and transcription factors using transcript knockdowns and co-expression network analysis. This revealed lncRNAs that function in concert with transcription factors to regulate β cell-specific transcriptional networks. We further demonstrate that lncRNA PLUTO affects local three-dimensional chromatin structure and transcription of PDX1, encoding a key β cell transcription factor, and that both PLUTO and PDX1 are downregulated in islets from donors with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance. These results implicate lncRNAs in the regulation of β cell-specific transcription factor networks.