We present the combined results of two trials that compared adjuvant chemotherapy with or without concurrent trastuzumab in women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

The prediction of clinical behavior, response to therapy, and outcome of infiltrative glioma is challenging. On the basis of previous studies of tumor biology, we defined five glioma molecular groups with the use of three alterations: mutations in the TERT promoter, mutations in IDH, and codeletion of chromosome arms 1p and 19q (1p/19q codeletion). We tested the hypothesis that within groups based on these features, tumors would have similar clinical variables, acquired somatic alterations, and germline variants.

Purpose To update key recommendations of the American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) testing in breast cancer guideline. Methods Based on the signals approach, an Expert Panel reviewed published literature and research survey results on the observed frequency of less common in situ hybridization (ISH) patterns to update the recommendations. Recommendations Two recommendations addressed via correspondence in 2015 are included. First, immunohistochemistry (IHC) 2+ is defined as invasive breast cancer with weak to moderate complete membrane staining observed in > 10% of tumor cells. Second, if the initial HER2 test result in a core needle biopsy specimen of a primary breast cancer is negative, a new HER2 test may (not “must”) be ordered on the excision specimen based on specific clinical criteria. The HER2 testing algorithm for breast cancer is updated to address the recommended work-up for less common clinical scenarios (approximately 5% of cases) observed when using a dual-probe ISH assay. These scenarios are described as ISH group 2 ( HER2/chromosome enumeration probe 17 [CEP17] ratio ≥ 2.0; average HER2 copy number < 4.0 signals per cell), ISH group 3 ( HER2/CEP17 ratio < 2.0; average HER2 copy number ≥ 6.0 signals per cell), and ISH group 4 ( HER2/CEP17 ratio < 2.0; average HER2 copy number ≥ 4.0 and < 6.0 signals per cell). The diagnostic approach includes more rigorous interpretation criteria for ISH and requires concomitant IHC review for dual-probe ISH groups 2 to 4 to arrive at the most accurate HER2 status designation (positive or negative) based on combined interpretation of the ISH and IHC assays. The Expert Panel recommends that laboratories using single-probe ISH assays include concomitant IHC review as part of the interpretation of all single-probe ISH assay results. Find additional information at www.asco.org/breast-cancer-guidelines .

Purpose.—To update the American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) testing in breast cancer to improve the accuracy of HER2 testing and its utility as a predictive marker in invasive breast cancer. Methods.—ASCO/CAP convened an Update Committee that included coauthors of the 2007 guideline to conduct a systematic literature review and update recommendations for optimal HER2 testing. Results.—The Update Committee identified criteria and areas requiring clarification to improve the accuracy of HER2 testing by immunohistochemistry (IHC) or in situ hybridization (ISH). The guideline was reviewed and approved by both organizations. Recommendations.—The Update Committee recommends that HER2 status (HER2 negative or positive) be determined in all patients with invasive (early stage or recurrence) breast cancer on the basis of one or more HER2 test results (negative, equivocal, or positive). Testing criteria define HER2-positive status when (on observing within an area of tumor that amounts to &gt;10% of contiguous and homogeneous tumor cells) there is evidence of protein overexpression (IHC) or gene amplification (HER2 copy number or HER2/CEP17 ratio by ISH based on counting at least 20 cells within the area). If results are equivocal (revised criteria), reflex testing should be performed using an alternative assay (IHC or ISH). Repeat testing should be considered if results seem discordant with other histopathologic findings. Laboratories should demonstrate high concordance with a validated HER2 test on a sufficiently large and representative set of specimens. Testing must be performed in a laboratory accredited by CAP or another accrediting entity. The Update Committee urges providers and health systems to cooperate to ensure the highest quality testing.

Options for women at high risk for breast cancer include surveillance, chemoprevention, and prophylactic mastectomy. The data on the outcomes for surveillance and prophylactic mastectomy are incomplete.

ObjectiveTo establish evidence-based recommendations for the molecular analysis of lung cancers that are that are required to guide EGFR- and ALK-directed therapies, addressing which patients and samples should be tested, and when and how testing should be performed.ParticipantsThree cochairs without conflicts of interest were selected, one from each of the 3 sponsoring professional societies: College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. Writing and advisory panels were constituted from additional experts from these societies.EvidenceThree unbiased literature searches of electronic databases were performed to capture articles published published from January 2004 through February 2012, yielding 1533 articles whose abstracts were screened to identify 521 pertinent articles that were then reviewed in detail for their relevance to the recommendations. Evidence was formally graded for each recommendation.Consensus ProcessInitial recommendations were formulated by the cochairs and panel members at a public meeting. Each guideline section was assigned to at least 2 panelists. Drafts were circulated to the writing panel (version 1), advisory panel (version 2), and the public (version 3) before submission (version 4).ConclusionsThe 37 guideline items address 14 subjects, including 15 recommendations (evidence grade A/B). The major recommendations are to use testing for EGFR mutations and ALK fusions to guide patient selection for therapy with an epidermal growth factor receptor (EGFR) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, respectively, in all patients with advanced-stage adenocarcinoma, regardless of sex, race, smoking history, or other clinical risk factors, and to prioritize EGFR and ALK testing over other molecular predictive tests. As scientific discoveries and clinical practice outpace the completion of randomized clinical trials, evidence-based guidelines developed by expert practitioners are vital for communicating emerging clinical standards. Already, new treatments targeting genetic alterations in other, less common driver oncogenes are being evaluated in lung cancer, and testing for these may be addressed in future versions of these guidelines. To establish evidence-based recommendations for the molecular analysis of lung cancers that are that are required to guide EGFR- and ALK-directed therapies, addressing which patients and samples should be tested, and when and how testing should be performed. Three cochairs without conflicts of interest were selected, one from each of the 3 sponsoring professional societies: College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. Writing and advisory panels were constituted from additional experts from these societies. Three unbiased literature searches of electronic databases were performed to capture articles published published from January 2004 through February 2012, yielding 1533 articles whose abstracts were screened to identify 521 pertinent articles that were then reviewed in detail for their relevance to the recommendations. Evidence was formally graded for each recommendation. Initial recommendations were formulated by the cochairs and panel members at a public meeting. Each guideline section was assigned to at least 2 panelists. Drafts were circulated to the writing panel (version 1), advisory panel (version 2), and the public (version 3) before submission (version 4). The 37 guideline items address 14 subjects, including 15 recommendations (evidence grade A/B). The major recommendations are to use testing for EGFR mutations and ALK fusions to guide patient selection for therapy with an epidermal growth factor receptor (EGFR) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, respectively, in all patients with advanced-stage adenocarcinoma, regardless of sex, race, smoking history, or other clinical risk factors, and to prioritize EGFR and ALK testing over other molecular predictive tests. As scientific discoveries and clinical practice outpace the completion of randomized clinical trials, evidence-based guidelines developed by expert practitioners are vital for communicating emerging clinical standards. Already, new treatments targeting genetic alterations in other, less common driver oncogenes are being evaluated in lung cancer, and testing for these may be addressed in future versions of these guidelines.

Purpose Anaplastic oligodendrogliomas, pure (AO) and mixed (anaplastic oligoastrocytoma [AOA]), are chemosensitive, especially if codeleted for 1p/19q, but whether patients live longer after chemoradiotherapy is unknown. Patients and Methods Eligible patients with AO/AOA were randomly assigned to procarbazine, lomustine, and vincristine (PCV) plus radiotherapy (RT) versus RT alone. The primary end point was overall survival (OS). Results Two hundred ninety-one eligible patients were randomly assigned: 148 to PCV plus RT and 143 to RT. For the entire cohort, there was no difference in median survival by treatment (4.6 years for PCV plus RT v 4.7 years for RT; hazard ratio [HR] = 0.79; 95% CI, 0.60 to 1.04; P = .1). Patients with codeleted tumors lived longer than those with noncodeleted tumors (PCV plus RT: 14.7 v 2.6 years, HR = 0.36, 95% CI, 0.23 to 0.57, P < .001; RT: 7.3 v 2.7 years, HR = 0.40, 95% CI, 0.27 to 0.60, P < .001), and the median survival of those with codeleted tumors treated with PCV plus RT was twice that of patients receiving RT (14.7 v 7.3 years; HR = 0.59; 95% CI, 0.37 to 0.95; P = .03). For those with noncodeleted tumors, there was no difference in median survival by treatment arm (2.6 v 2.7 years; HR = 0.85; 95% CI, 0.58 to 1.23; P = .39). In Cox models that included codeletion status, the adjusted OS for all patients was prolonged by PCV plus RT (HR = 0.67; 95% CI, 0.50 to 0.91; P = .01). Conclusion For the subset of patients with 1p/19q codeleted AO/AOA, PCV plus RT may be an especially effective treatment, although this observation was derived from an unplanned analysis.

PURPOSE: A recent report suggests that alterations of chromosome arms 1p and 19q are associated with chemotherapeutic response and overall survival in anaplastic oligodendroglioma patients treated with procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy. We set out to further clarify the diagnostic and prognostic implications of these alterations in a broader set of diffuse gliomas, including astrocytic neoplasms and low-grade oligodendrogliomas. PATIENTS AND METHODS: Fluorescence in situ hybridization (FISH) signals from DNA probes mapping to 1p and 19q common deletion regions were enumerated in 162 diffuse gliomas (79 astrocytomas, 52 oligodendrogliomas, and 31 mixed oligoastrocytomas), collected as part of an ongoing prospective investigation of CNS tumors. RESULTS: The oligodendroglial phenotype was highly associated with loss of 1p (P = .0002), loss of 19q (P < .0001), and combined loss of 1p and 19q (P < .0001). Combined loss of 1p and 19q was identified as a univariate predictor of prolonged overall survival among patients with pure oligodendroglioma (log-rank, P = .03) and remained a significant predictor after adjusting for the effects of patient age and tumor grade (P < .01). This favorable association was not evident in patients with astrocytoma or mixed oligoastrocytoma. CONCLUSION: Combined loss of 1p and 19q is a statistically significant predictor of prolonged survival in patients with pure oligodendroglioma, independent of tumor grade. Given the lack of this association in patients with astrocytic neoplasms and the previously demonstrated chemosensitivity of oligodendrogliomas, a combined approach of histologic and genotypic assessment could potentially improve existing strategies for patient stratification and management.

In women with a family history of breast cancer, bilateral prophylactic mastectomy is associated with a decreased risk of subsequent breast cancer of approximately 90%. We examined the association between bilateral prophylactic mastectomy and breast cancer risk in women at high risk for breast cancer who also had mutations in BRCA1 and BRCA2 genes.We obtained blood samples from 176 of the 214 high-risk women who participated in our previous retrospective cohort study of bilateral prophylactic mastectomy. We used conformation-sensitive gel electrophoresis and direct sequence analysis of the blood specimens to identify women with mutations in BRCA1 and BRCA2. The carriers' probabilities of developing breast cancer were estimated from two different penetrance models.We identified 26 women with an alteration in BRCA1 or BRCA2. Eighteen of the mutations were considered to be deleterious and eight to be of uncertain clinical significance. None of the 26 women has developed breast cancer after a median of 13.4 years of follow-up (range, 5.8-28.5 years). Three of the 214 women are known to have developed a breast cancer after prophylactic mastectomy. For two of these women, BRCA1 and BRCA2 screening was negative, and no blood specimen was available for the third. Estimations of the effectiveness of prophylactic mastectomy were performed, considering this woman as both a mutation carrier and a noncarrier. These calculations predicted that six to nine breast cancers should have developed among the mutation carriers, which translates into a risk reduction, after bilateral prophylactic mastectomy, of 89.5%-100% (95% confidence interval = 41.4% to 100%).Prophylactic mastectomy is associated with a substantial reduction in the incidence of subsequent breast cancer not only in women identified as being at high risk on the basis of a family history of breast cancer but also in known BRCA1 or BRCA2 mutation carriers.

Abstract Combined deletion of chromosomes 1p and 19q is associated with improved prognosis and responsiveness to therapy in patients with anaplastic oligodendroglioma. The deletions usually involve whole chromosome arms, suggesting a t(1;19)(q10;p10). Using stem cell medium, we cultured a few tumors. Paraffin-embedded tissue was obtained from 21 Mayo Clinic patients and 98 patients enrolled in 2 North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) low-grade glioma trials. Interphase fusion of CEP1 and 19p12 probes detected the t(1;19). 1p/19q deletions were evaluated by fluorescence in situ hybridization. Upon culture, one oligodendroglioma contained an unbalanced 45,XX,t(1;19)(q10;p10). CEP1/19p12 fusion was observed in all metaphases and 74% of interphase nuclei. Among Mayo Clinic oligodendrogliomas, the prevalence of fusion was 81%. Among NCCTG patients, CEP1/19p12 fusion prevalence was 55%, 47%, and 0% among the oligodendrogliomas, mixed oligoastrocytomas, and astrocytomas, respectively. Ninety-one percent of NCCTG gliomas with 1p/19q deletion and 12% without 1p/19q deletion had CEP1/19p12 fusion (P &lt; 0.001, χ2 test). The median overall survival (OS) for all patients was 8.1 years without fusion and 11.9 years with fusion (P = 0.003). The median OS for patients with low-grade oligodendroglioma was 9.1 years without fusion and 13.0 years with fusion (P = 0.01). Similar significant median OS differences were observed for patients with combined 1p/19q deletions. The absence of alterations was associated with a significantly shorter OS for patients who received higher doses of radiotherapy. Our results strongly suggest that a t(1;19)(q10;p10) mediates the combined 1p/19q deletion in human gliomas. Like combined 1p/19q deletion, the 1;19 translocation is associated with superior OS and progression-free survival in low-grade glioma patients. (Cancer Res 2006; 66(20): 9852-61)