Cognitive decline associated with old age and consistent with the diagnosis of primary degenerative dementia is a unique clinical syndrome with characteristic phenomena and progression. The authors describe a Global Deterioration Scale for the assessment of primary degenerative dementia and delineation of its stages. The authors have used the Global Deterioration Scale successfully for more than 5 years and have validated it against behavioral, neuroanatomic, and neurophysiologic measures in patients with primary degenerative dementia.

ContextDeficits in cerebral glucose utilization have been identified in patients with cognitive dysfunction attributed to various disease processes, but their prognostic and diagnostic value remains to be defined.ObjectiveTo assess the sensitivity and specificity with which cerebral metabolic patterns at a single point in time forecast subsequent documentation of progressive dementia.Design, Setting, and PatientsPositron emission tomography (PET) studies of [18F]fluorodeoxyglucose in 146 patients undergoing evaluation for dementia with at least 2 years' follow-up for disease progression at the University of California, Los Angeles, from 1991 to 2000, and PET studies in 138 patients undergoing evaluation for dementia at an international consortium of facilities, with histopathological diagnoses an average of 2.9 years later, conducted from 1984 to 2000.Main Outcome MeasuresRegional distribution of [18F]fluorodeoxyglucose in each patient, classified by criteria established a priori as positive or negative for presence of a progressive neurodegenerative disease in general and of Alzheimer disease (AD) specifically, compared with results of longitudinal or neuropathologic analyses.ResultsProgressive dementia was detected by PET with a sensitivity of 93% (191/206) and a specificity of 76% (59/78). Among patients with neuropathologically based diagnoses, PET identified patients with AD and patients with any neurodegenerative disease with a sensitivity of 94% and specificities of 73% and 78%, respectively. The negative likelihood ratio of experiencing a progressive vs nonprogressive course over the several years following a single negative brain PET scan was 0.10 (95% confidence interval, 0.06-0.16), and the initial pattern of cerebral metabolism was significantly associated with the subsequent course of progression overall (P<.001).ConclusionIn patients presenting with cognitive symptoms of dementia, regional brain metabolism was a sensitive indicator of AD and of neurodegenerative disease in general. A negative PET scan indicated that pathologic progression of cognitive impairment during the mean 3-year follow-up was unlikely to occur.

Objective:  To evaluate the utility of MRI hippocampal and entorhinal cortex atrophy in predicting conversion from mild cognitive impairment (MCI) to Alzheimer disease (AD). Methods:  Baseline brain MRI was performed in 139 patients with MCI, broadly defined, and 63 healthy controls followed for an average of 5 years (range 1 to 9 years). Results:  Hippocampal and entorhinal cortex volumes were each largest in controls, intermediate in MCI nonconverters, and smallest in MCI converters to AD (37 of 139 patients converted to AD). In separate Cox proportional hazards models, covarying for intracranial volume, smaller hippocampal volume (risk ratio [RR] 3.62, 95% CI 1.93 to 6.80, p < 0.0001), and entorhinal cortex volume (RR 2.43, 95% CI 1.56 to 3.79, p < 0.0001) each predicted time to conversion to AD. Similar results were obtained for hippocampal and entorhinal cortex volume in patients with MCI with Mini-Mental State Examination (MMSE) scores ≥ 27 out of 30 (21% converted to AD) and in the subset of patients with amnestic MCI (35% converted to AD). In the total patient sample, when both hippocampal and entorhinal volume were entered into an age-stratified Cox model with sex, MMSE, education, and intracranial volume, smaller hippocampal volume (RR 2.21, 95% CI 1.14 to 4.29, p < 0.02) and entorhinal cortex volume (RR 2.48, 95% CI 1.54 to 3.97, p < 0.0002) predicted time to conversion to AD. Similar results were obtained in a Cox model that also included Selective Reminding Test (SRT) delayed recall and Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R) Digit Symbol as predictors. Based on logistic regression models in the 3-year follow-up sample, for a fixed specificity of 80%, the sensitivities for MCI conversion to AD were as follows: age 43.3%, MMSE 43.3%, age + MMSE 63.7%, age + MMSE + SRT delayed recall + WAIS-R Digit Symbol 80.6% (79.6% correctly classified), hippocampus + entorhinal cortex 66.7%, age + MMSE + hippocampus + entorhinal cortex 76.7% (85% correctly classified), age + MMSE + SRT delayed recall + WAIS-R Digit Symbol + hippocampus + entorhinal cortex 83.3% (86.8% correctly classified). Conclusions:  Smaller hippocampal and entorhinal cortex volumes each contribute to the prediction of conversion to Alzheimer disease. Age and cognitive variables also contribute to prediction, and the added value of hippocampal and entorhinal cortex volumes is small. Nonetheless, combining these MRI volumes with age and cognitive measures leads to high levels of predictive accuracy that may have potential clinical application.

This multicenter study examined (18)F-FDG PET measures in the differential diagnosis of Alzheimer's disease (AD), frontotemporal dementia (FTD), and dementia with Lewy bodies (DLB) from normal aging and from each other and the relation of disease-specific patterns to mild cognitive impairment (MCI).We examined the (18)F-FDG PET scans of 548 subjects, including 110 healthy elderly individuals ("normals" or NLs), 114 MCI, 199 AD, 98 FTD, and 27 DLB patients, collected at 7 participating centers. Individual PET scans were Z scored using automated voxel-based comparison with generation of disease-specific patterns of cortical and hippocampal (18)F-FDG uptake that were then applied to characterize MCI.Standardized disease-specific PET patterns were developed that correctly classified 95% AD, 92% DLB, 94% FTD, and 94% NL. MCI patients showed primarily posterior cingulate cortex and hippocampal hypometabolism (81%), whereas neocortical abnormalities varied according to neuropsychological profiles. An AD PET pattern was observed in 79% MCI with deficits in multiple cognitive domains and 31% amnesic MCI. (18)F-FDG PET heterogeneity in MCI with nonmemory deficits ranged from absent hypometabolism to FTD and DLB PET patterns.Standardized automated analysis of (18)F-FDG PET scans may provide an objective and sensitive support to the clinical diagnosis in early dementia.

Neuropathology studies show that patients with mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease typically have lesions of the entorhinal cortex (EC), hippocampus (Hip), and temporal neocortex. Related observations with in vivo imaging have enabled the prediction of dementia from MCI. Although individuals with normal cognition may have focal EC lesions, this anatomy has not been studied as a predictor of cognitive decline and brain change. The objective of this MRI-guided 2-[ 18 F]fluoro-2-deoxy- d -glucose/positron-emission tomography (FDG/PET) study was to examine the hypothesis that among normal elderly subjects, EC METglu reductions predict decline and the involvement of the Hip and neocortex. In a 3-year longitudinal study of 48 healthy normal elderly, 12 individuals (mean age 72) demonstrated cognitive decline (11 to MCI and 1 to Alzheimer's disease). Nondeclining controls were matched on apolipoprotein E genotype, age, education, and gender. At baseline, metabolic reductions in the EC accurately predicted the conversion from normal to MCI. Among those who declined, the baseline EC predicted longitudinal memory and temporal neocortex metabolic reductions. At follow-up, those who declined showed memory impairment and hypometabolism in temporal lobe neocortex and Hip. Among those subjects who declined, apolipoprotein E E4 carriers showed marked longitudinal temporal neocortex reductions. In summary, these data suggest that an EC stage of brain involvement can be detected in normal elderly that predicts future cognitive and brain metabolism reductions. Progressive E4-related hypometabolism may underlie the known increased susceptibility for dementia. Further study is required to estimate individual risks and to determine the physiologic basis for METglu changes detected while cognition is normal.

We used MRI volume sampling with coregistered and atrophy corrected FDG-PET scans to test three hypotheses: 1) hippocampal formation measures are superior to temporal neocortical measures in the discrimination of normal (NL) and mild cognitive impairment (MCI); 2) neocortical measures are most useful in the separation of Alzheimer disease (AD) from NL or MCI; 3) measures of PET glucose metabolism (MRglu) have greater diagnostic sensitivity than MRI volume. Three groups of age, education, and gender matched NL, MCI, and AD subjects were studied. The results supported the hypotheses: 1) entorhinal cortex MRglu and hippocampal volume were most accurate in classifying NL and MCI; 2) both imaging modalities identified the temporal neocortex as best separating MCI and AD, whereas widespread changes accurately classified NL and AD; 3) In most between group comparisons regional MRglu measures were diagnostically superior to volume measures. These cross-sectional data show that in MCI hippocampal formation changes exist without significant neocortical changes. Neocortical changes best characterize AD. In both MCI and AD, metabolism reductions exceed volume losses.

Autism is characterized by a broad spectrum of clinical manifestations including qualitative impairments in social interactions and communication, and repetitive and stereotyped patterns of behavior. Abnormal acceleration of brain growth in early childhood, signs of slower growth of neurons, and minicolumn developmental abnormalities suggest multiregional alterations. The aim of this study was to detect the patterns of focal qualitative developmental defects and to identify brain regions that are prone to developmental alterations in autism. Formalin-fixed brain hemispheres of 13 autistic (4–60 years of age) and 14 age-matched control subjects were embedded in celloidin and cut into 200-μm-thick coronal sections, which were stained with cresyl violet and used for neuropathological evaluation. Thickening of the subependymal cell layer in two brains and subependymal nodular dysplasia in one brain is indicative of active neurogenesis in two autistic children. Subcortical, periventricular, hippocampal and cerebellar heterotopias detected in the brains of four autistic subjects (31%) reflect abnormal neuronal migration. Multifocal cerebral dysplasia resulted in local distortion of the cytoarchitecture of the neocortex in four brains (31%), of the entorhinal cortex in two brains (15%), of the cornu Ammonis in four brains and of the dentate gyrus in two brains. Cerebellar flocculonodular dysplasia detected in six subjects (46%), focal dysplasia in the vermis in one case, and hypoplasia in one subject indicate local failure of cerebellar development in 62% of autistic subjects. Detection of flocculonodular dysplasia in only one control subject and of a broad spectrum of focal qualitative neuropathological developmental changes in 12 of 13 examined brains of autistic subjects (92%) reflects multiregional dysregulation of neurogenesis, neuronal migration and maturation in autism, which may contribute to the heterogeneity of the clinical phenotype.

We report the first clinicopathological series of longitudinal FDG-PET scans in post-mortem (PM) verified cognitively normal elderly (NL) followed to the onset of Alzheimer's-type dementia (DAT), and in patients with mild DAT with progressive cognitive deterioration. Four NL subjects and three patients with mild DAT received longitudinal clinical, neuropsychological and dynamic FDG-PET examinations with arterial input functions. NL subjects were followed for 13 ± 5 years, received FDG-PET examinations over 7 ± 2 years, and autopsy 6 ± 3 years after the last FDG-PET. Two NL declined to mild cognitive impairment (MCI), and two developed probable DAT before death. DAT patients were followed for 9 ± 3 years, received FDG-PET examinations over 3 ± 2 years, and autopsy 7 ± 1 years after the last FDG-PET. Two DAT patients progressed to moderate-to-severe dementia and one developed vascular dementia. The two NL subjects who declined to DAT received a PM diagnosis of definite AD. Their FDG-PET scans indicated a progression of deficits in the cerebral metabolic rate for glucose (CMRglc) from the hippocampus to the parietotemporal and posterior cingulate cortices. One DAT patient showed AD with diffuse Lewy body disease (LBD) at PM, and her last in vivo PET was indicative of possible LBD for the presence of occipital as well as parietotemporal hypometabolism. Progressive CMRglc reductions on FDG-PET occur years in advance of clinical DAT symptoms in patients with pathologically verified disease. The FDG-PET profiles in life were consistent with the PM diagnosis.

For 11 AD cases and four normal elderly controls, post mortem volumes of the hippocampal subdivisions were calculated by using magnetic resonance imaging and histological sections. After at least six weeks of fixation in formalin, brains were examined on a 1.5-T Philips Gyroscan imager producing T1-weighted coronal images with a 3-mm slice thickness. Brains were then processed and embedded in paraffin. Serial coronal sections, 3 mm apart and stained with Cresyl Violet, were used for the planimetry and unbiased estimation of the total numbers of neurons in the hippocampal subdivisions. For all 15 cases, magnetic resonance imaging- and histology-based measurements were performed along the whole rostrocaudal extent of the hippocampal formation and included three subvolumes: (i) the hippocampus (CA1–CA4 and the dentate gyrus); (ii) hippocampus/subiculum; and (iii) hippocampus/parahippocampal gyrus. After controlling for shrinkage, strong correlations were found between magnetic resonance imaging and histological measurements for the hippocampus (r=0.97, P<0.001), hippocampus/subiculum (r=0.95, P<0.001) and hippocampus/parahippocampal gyrus (r=0.89, P<0.001). We also calculated the total number of neurons in the hippocampus and hippocampus/subiculum subvolumes. Strong correlations between the magnetic resonance imaging subvolumes and neuronal counts were found for the hippocampus (r=0.90, P<0.001) and the hippocampus/subiculum subvolume (r=0.84, P<0.001). We conclude that very accurate volumetric measurements of the whole hippocampal formation can be obtained by using a magnetic resonance imaging protocol. Moreover, the strong correlations between magnetic resonance imaging-based hippocampal volumes and neuronal numbers suggest the anatomical validity of magnetic resonance imaging volume measurements.