Recent studies indicate an increased frequency of mutations in the gene encoding glucocerebrosidase (GBA), a deficiency of which causes Gaucher's disease, among patients with Parkinson's disease. We aimed to ascertain the frequency of GBA mutations in an ethnically diverse group of patients with Parkinson's disease.Sixteen centers participated in our international, collaborative study: five from the Americas, six from Europe, two from Israel, and three from Asia. Each center genotyped a standard DNA panel to permit comparison of the genotyping results across centers. Genotypes and phenotypic data from a total of 5691 patients with Parkinson's disease (780 Ashkenazi Jews) and 4898 controls (387 Ashkenazi Jews) were analyzed, with multivariate logistic-regression models and the Mantel-Haenszel procedure used to estimate odds ratios across centers.All 16 centers could detect two GBA mutations, L444P and N370S. Among Ashkenazi Jewish subjects, either mutation was found in 15% of patients and 3% of controls, and among non-Ashkenazi Jewish subjects, either mutation was found in 3% of patients and less than 1% of controls. GBA was fully sequenced for 1883 non-Ashkenazi Jewish patients, and mutations were identified in 7%, showing that limited mutation screening can miss half the mutant alleles. The odds ratio for any GBA mutation in patients versus controls was 5.43 across centers. As compared with patients who did not carry a GBA mutation, those with a GBA mutation presented earlier with the disease, were more likely to have affected relatives, and were more likely to have atypical clinical manifestations.Data collected from 16 centers demonstrate that there is a strong association between GBA mutations and Parkinson's disease.

Mutations in LRRK2, the gene that encodes leucine-rich repeat kinase 2, are a cause of Parkinson's disease (PD). The International LRRK2 Consortium was established to answer three key clinical questions: can LRRK2-associated PD be distinguished from idiopathic PD; which mutations in LRRK2 are pathogenic; and what is the age-specific cumulative risk of PD for individuals who inherit or are at risk of inheriting a deleterious mutation in LRRK2?Researchers from 21 centres across the world collaborated on this study. The frequency of the common LRRK2 Gly2019Ser mutation was estimated on the basis of data from 24 populations worldwide, and the penetrance of the mutation was defined in 1045 people with mutations in LRRK2 from 133 families. The LRRK2 phenotype was defined on the basis of 59 motor and non-motor symptoms in 356 patients with LRRK2-associated PD and compared with the symptoms of 543 patients with pathologically proven idiopathic PD.Six mutations met the consortium's criteria for being proven pathogenic. The frequency of the common LRRK2 Gly2019Ser mutation was 1% of patients with sporadic PD and 4% of patients with hereditary PD; the frequency was highest in the middle east and higher in southern Europe than in northern Europe. The risk of PD for a person who inherits the LRRK2 Gly2019Ser mutation was 28% at age 59 years, 51% at 69 years, and 74% at 79 years. The motor symptoms (eg, disease severity, rate of progression, occurrence of falls, and dyskinesia) and non-motor symptoms (eg, cognition and olfaction) of LRRK2-associated PD were more benign than those of idiopathic PD.Mutations in LRRK2 are a clinically relevant cause of PD that merit testing in patients with hereditary PD and in subgroups of patients with PD. However, this knowledge should be applied with caution in the diagnosis and counselling of patients.UK Medical Research Council; UK Parkinson's Disease Society; UK Brain Research Trust; Internationaal Parkinson Fonds; Volkswagen Foundation; National Institutes of Health: National Institute of Neurological Disorders and Stroke and National Institute of Aging; Udall Parkinson's Disease Centre of Excellence; Pacific Alzheimer Research Foundation Centre; Italian Telethon Foundation; Fondazione Grigioni per il Morbo di Parkinson; Michael J Fox Foundation for Parkinson's Research; Safra Global Genetics Consortium; US Department of Veterans Affairs; French Agence Nationale de la Recherche.

The identification of genetic causes for Mendelian disorders has been based on the collection of multi-incident families, linkage analysis, and sequencing of genes in candidate intervals. This study describes the application of next-generation sequencing technologies to a Swiss kindred presenting with autosomal-dominant, late-onset Parkinson disease (PD). The family has tremor-predominant dopa-responsive parkinsonism with a mean onset of 50.6 ± 7.3 years. Exome analysis suggests that an aspartic-acid-to-asparagine mutation within vacuolar protein sorting 35 (VPS35 c.1858G>A; p.Asp620Asn) is the genetic determinant of disease. VPS35 is a central component of the retromer cargo-recognition complex, is critical for endosome-trans-golgi trafficking and membrane-protein recycling, and is evolutionarily highly conserved. VPS35 c.1858G>A was found in all affected members of the Swiss kindred and in three more families and one patient with sporadic PD, but it was not observed in 3,309 controls. Further sequencing of familial affected probands revealed only one other missense variant, VPS35 c.946C>T; (p.Pro316Ser), in a pedigree with one unaffected and two affected carriers, and thus the pathogenicity of this mutation remains uncertain. Retromer-mediated sorting and transport is best characterized for acid hydrolase receptors. However, the complex has many types of cargo and is involved in a diverse array of biologic pathways from developmental Wnt signaling to lysosome biogenesis. Our study implicates disruption of VPS35 and retromer-mediated trans-membrane protein sorting, rescue, and recycling in the neurodegenerative process leading to PD.

ABSTRACT Background Alpha‐synuclein plays a central role in the pathophysiology of Parkinson's disease. Three missense mutations in SNCA , the gene encoding alpha‐synuclein, as well as genomic multiplications have been identified as causes for autosomal‐dominantly inherited Parkinsonism. Methods Here, we describe a novel missense mutation in exon 4 of SNCA encoding a H50Q substitution in a patient with dopa‐responsive Parkinson's disease with a family history of parkinsonism and dementia. Results The variant was not observed in public databases or identified in unrelated subjects. Conclusions The substitution's evolutionary conservation and protein modeling provide additional support for pathogenicity as the amino acid perturbs the same amphipathic alpha helical structure as the previously described pathogenic mutations. © 2013 Movement Disorder Society

Autosomal dominant parkinsonism has been attributed to pathogenic amino acid substitutions in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2). By sequencing multiplex families consistent with a PARK8 assignment, we identified a novel heterozygous LRRK2 mutation. A referral sample of 248 affected probands from families with autosomal dominant parkinsonism was subsequently assessed; 7 (2.8%) were found to carry a heterozygous LRRK2 6055G-->A transition (G2019S). These seven patients originate from the United States, Norway, Ireland, and Poland. In samples of patients with idiopathic Parkinson disease (PD) from the same populations, further screening identified six more patients with LRRK2 G2019S; no mutations were found in matched control individuals. Subsequently, 42 family members of the 13 probands were examined; 22 have an LRRK2 G2019S substitution, 7 with a diagnosis of PD. Of note, all patients share an ancestral haplotype indicative of a common founder, and, within families, LRRK2 G2019S segregates with disease (multipoint LOD score 2.41). Penetrance is age dependent, increasing from 17% at age 50 years to 85% at age 70 years. In summary, our study demonstrates that LRRK2 G2019S accounts for parkinsonism in several families within Europe and North America. Our work highlights the fact that a proportion of clinically typical, late-onset PD cases have a genetic basis.

Identification and replication of susceptibility genes for Parkinson disease at the population level have been hampered by small studies with potential biases. Alpha-synuclein (SNCA) has been one of the most promising susceptibility genes, but large-scale studies have been lacking.To determine whether allele-length variability in the dinucleotide repeat sequence (REP1) of the SNCA gene promoter is associated with Parkinson disease susceptibility, whether SNCA promoter haplotypes are associated with Parkinson disease, and whether REP1 variability modifies age at onset.We performed a collaborative analysis of individual-level data on SNCA REP1 and flanking markers in patients with Parkinson disease and controls. Study site recruitment, data collection, and analyses were performed between April 5, 2004, and December 31, 2005. Eighteen participating sites of a global genetics consortium provided clinical data. Genotyping was performed for SNCA REP1, -770, and -116 markers at individual sites; however, each site also provided 20 DNA samples for regenotyping centrally.Measures included estimations of Hardy-Weinberg equilibrium in controls; a test of heterogeneity; analyses for association of single variants or haplotypes; and survival analyses for age at onset.Of the 18 sites, 11 met stringent criteria for concordance with Hardy-Weinberg equilibrium and low genotyping error rate. These 11 sites provided complete data for 2692 cases and 2652 controls. There was no heterogeneity across studies (P>.60). The SNCA REP1 alleles differed in frequency for cases and controls (P<.001). Genotypes defined by the 263 base-pair allele were associated with Parkinson disease (odds ratio, 1.43; 95% confidence interval, 1.22-1.69; P<.001 for trend). Multilocus haplotypes differed in frequency for cases and controls (global score statistic, P<.001). Two-loci haplotypes were associated with Parkinson disease only when they included REP1 as one of the loci. However, genotypes defined by REP1 alleles did not modify age at onset (P = .55).This large-scale collaborative analysis demonstrates that SNCA REP1 allele-length variability is associated with an increased risk of Parkinson disease.

Rosa Rademakers and colleagues show that mutations in CSF1R cause hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids, a central nervous system white-matter disease with variable clinical presentations that include personality and behavioral changes, dementia, depression, parkinsonism and seizures. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) is an autosomal-dominant central nervous system white-matter disease with variable clinical presentations, including personality and behavioral changes, dementia, depression, parkinsonism, seizures and other phenotypes1,2. We combined genome-wide linkage analysis with exome sequencing and identified 14 different mutations affecting the tyrosine kinase domain of the colony stimulating factor 1 receptor (encoded by CSF1R) in 14 families with HDLS. In one kindred, we confirmed the de novo occurrence of the mutation. Follow-up sequencing identified an additional CSF1R mutation in an individual diagnosed with corticobasal syndrome. In vitro, CSF-1 stimulation resulted in rapid autophosphorylation of selected tyrosine residues in the kinase domain of wild-type but not mutant CSF1R, suggesting that HDLS may result from partial loss of CSF1R function. As CSF1R is a crucial mediator of microglial proliferation and differentiation in the brain, our findings suggest an important role for microglial dysfunction in HDLS pathogenesis.

Abstract Objective: There is a clear need to develop biomarkers for Parkinson disease (PD) diagnosis, differential diagnosis of Parkinsonian disorders, and monitoring disease progression. We and others have demonstrated that a decrease in DJ‐1 and/or α‐synuclein in the cerebrospinal fluid (CSF) is a potential index for Parkinson disease diagnosis, but not for PD severity. Methods: Using highly sensitive and quantitative Luminex assays, we measured total tau, phosphorylated tau, amyloid beta peptide 1–42 (Aβ 1–42 ), Flt3 ligand, and fractalkine levels in CSF in a large cohort of PD patients at different stages as well as healthy and diseased controls. The utility of these 5 markers was evaluated for disease diagnosis and severity/progression correlation alone, as well as in combination with DJ‐1 and α‐synuclein. The major results were further validated in an independent cohort of cross‐sectional PD patients as well as in PD cases with CSF samples collected longitudinally. Results: The results demonstrated that combinations of these biomarkers could differentiate PD patients not only from normal controls but also from patients with Alzheimer disease (AD) and multiple system atrophy. Particularly, with CSF Flt3 ligand, PD could be clearly differentiated from multiple system atrophy, a disease that overlaps with PD clinically, with excellent sensitivity (99%) and specificity (95%). In addition, we identified CSF fractalkine/Aβ 1–42 that positively correlated with PD severity in cross‐sectional samples as well as with PD progression in longitudinal samples. Interpretation: We have demonstrated that this panel of 7 CSF proteins could aid in Parkinson disease diagnosis, differential diagnosis, and correlation with disease severity and progression. ANN NEUROL 2010

We studied 26 patients belonging to 20 families with a disorder caused by mutations in the POLG gene. The patients were homozygous for 1399 G/A or 2243 G/C (giving the amino acid changes A467T and W748S, respectively) or compound heterozygotes for these two mutations. Irrespective of genotype, the patients exhibited a progressive neurological disorder usually starting in their teens and characterized by epilepsy, headache, ataxia, neuropathy, myoclonus and late onset ophthalmoplegia. However, major differences in survival were seen depending on genotype, with compound heterozygotes having a significantly shorter survival time than patients homozygous either for the A467T or W748S (P = 0.006). Epilepsy occurred in 22 of the 26 patients and in the majority of these there was an occipital EEG focus. Episodes of both generalized and focal motor status epilepticus were common and highly resistant to treatment, even with generalized anaesthesia. Status epilepticus was the recorded cause of death in 9 of 11 patients. Liver failure was the sole cause of death in two patients and evolved terminally in six others, all but one of whom were being treated with sodium valproate. Two patients underwent liver transplantation, but only one survived. Delayed psychomotor development and subsequent cognitive decline also occurs. This study demonstrates the clinical spectrum of a disorder that combines features of Alpers' syndrome and a later onset mitochondrial spinocerebellar ataxia with epilepsy and headache. Patients with this disorder are at high risk of death from status epilepticus and from liver failure, if exposed to sodium valproate. Each mutation appears capable of producing a disorder that is recessively inherited, although we also find evidence in one patient suggesting that heterozygotes may manifest. Compound heterozygotes have a significantly more severe phenotype raising the possibility of a dominant negative effect.

Background Background The leucine-rich repeat kinase 2 gene (LRRK2) harbours highly penetrant mutations that are linked to familial parkinsonism. However, the extent of its polymorphic variability in relation to risk of Parkinson's disease (PD) has not been assessed systematically. We therefore assessed the frequency of LRRK2 exonic variants in individuals with and without PD, to investigate the role of the variants in PD susceptibility. Methods LRRK2 was genotyped in patients with PD and controls from three series (white, Asian, and Arab–Berber) from sites participating in the Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease Consortium. Genotyping was done for exonic variants of LRRK2 that were identified through searches of literature and the personal communications of consortium members. Associations with PD were assessed by use of logistic regression models. For variants that had a minor allele frequency of 0·5% or greater, single variant associations were assessed, whereas for rarer variants information was collapsed across variants. Findings 121 exonic LRRK2 variants were assessed in 15 540 individuals: 6995 white patients with PD and 5595 controls, 1376 Asian patients and 962 controls, and 240 Arab–Berber patients and 372 controls. After exclusion of carriers of known pathogenic mutations, new independent risk associations were identified for polymorphic variants in white individuals (M1646T, odds ratio 1·43, 95% CI 1·15–1·78; p=0·0012) and Asian individuals (A419V, 2·27, 1·35–3·83; p=0·0011). A protective haplotype (N551K-R1398H-K1423K) was noted at a frequency greater than 5% in the white and Asian series, with a similar finding in the Arab–Berber series (combined odds ratio 0·82, 0·72–0·94; p=0·0043). Of the two previously reported Asian risk variants, G2385R was associated with disease (1·73, 1·20–2·49; p=0·0026), but no association was noted for R1628P (0·62, 0·36–1·07; p=0·087). In the Arab–Berber series, Y2189C showed potential evidence of risk association with PD (4·48, 1·33–15·09; p=0·012). Interpretation The results for LRRK2 show that several rare and common genetic variants in the same gene can have independent effects on disease risk. LRRK2, and the pathway in which it functions, is important in the cause and pathogenesis of PD in a greater proportion of patients with this disease than previously believed. These results will help discriminate those patients who will benefit most from therapies targeted at LRRK2 pathogenic activity. Funding Michael J Fox Foundation and National Institutes of Health.