Background: Inhibition of sclerostin is a novel therapeutic approach to lowering fracture risk. However, phase III randomised controlled trials (RCTs) of romosozumab, a monoclonal antibody that inhibits sclerostin, suggest an imbalance of serious cardiovascular events. Methods: We used two independent genetic variants (rs7209826 and rs188810925) in SOST (encoding sclerostin) associated with bone mineral density (BMD) as proxies for therapeutic inhibition of sclerostin. We estimated the effects on risk of osteoporosis, fracture, coronary heart disease (CHD) and a further 22 cardiometabolic risk factors and diseases, by combining data from up to 478,967 participants of European ancestry from three prospective cohorts and up to 1,030,836 participants from nine GWAS consortia. In addition, we performed meta-analyses of cardiovascular outcome data from phase III RCTs of romosozumab. Results: Meta-analysis of RCTs identified a higher risk of cardiac ischemic events in patients randomised to romosozumab (25 events among 4,298 individuals; odds ratio [OR] 2.98; 95% confidence interval [CI], 1.18 to 7.55; P=0.017). Scaled to the equivalent dose of romosozumab (210mg/month; 0.09 g/cm2 higher BMD), the SOST variants associated with lower risk of fracture (OR, 0.59; 95% CI, 0.54-0.66; P= 1.4x10-24), and osteoporosis (OR, 0.43; 95% CI, 0.36-0.52; P=2.4x10-18). The SOST variants associated with higher risk of myocardial infarction and/or coronary revascularisation (69,649 cases; OR, 1.18; 95% CI, 1.06-1.32; P=0.003) and type 2 diabetes (OR 1.15; 95% CI, 1.05-1.27; P=0.003), higher systolic blood pressure (1.3mmHg; 95% CI 0.8-1.9; P=5.9x10-6) and waist-to-hip-ratio adjusted for BMI (0.05 SDs; 95% CI, 0.02 to 0.08; P=8.5x10-4). Conclusion: Genetically and therapeutically lowered sclerostin leads to higher risk of cardiovascular events. Rigorous evaluation of the cardiovascular safety of romosozumab and other sclerostin inhibitors is warranted.

GWAS of erectile dysfunction (ED) in 6,175 cases among 223,805 European men identified one new locus at 6q16.3 (lead variant rs57989773, OR 1.20 per C-allele; p = 5.71×10-14), located between MCHR2 and SIM1. In-silico analysis suggests SIM1 to confer ED risk through hypothalamic dysregulation; Mendelian randomization indicates genetic risk of type 2 diabetes causes ED. Our findings provide novel insights into the biological underpinnings of ED.

Genetic studies have recently highlighted the importance of fat distribution, as well as overall adiposity, in the pathogenesis of obesity-associated diseases. Using a large study (n = 1,288) from 4 independent studies, we aimed to investigate the relationship between adipocyte area and obesity-related traits, and identify genetic factors associated with adipocyte cell size. To perform the first large-scale study of automatic adipocyte phenotyping using both histological and genetic data, we developed a deep learning-based method, the Adipocyte U-Net, to rapidly derive area estimates from histology images. We validate our method using three state-of-the-art approaches; Adiposoft, CellProfiler and floating adipocytes, all run blindly on two external cohorts. We observe high concordance between our method and the state-of-the-art approaches (Adipocyte U-net vs. CellProfiler: R2visceral= 0.94, P < 2.2 × 10−16, R2subcutaneous= 0.91, P < 2.2 × 10−16), and faster run times (10,000 images: 6mins vs 3.5hrs). We applied the Adipocyte U-Net to 4 cohorts with histology, genetic, and phenotypic data (total N = 820). After meta-analysis, we found that adipocyte area positively correlated with body mass index (BMI) (Psubq= 8.13 × 10−69, βsubq = 0.45; Pvisc= 2.5 × 10−55, βvisc = 0.49; average R2 across cohorts = 0.49) and that adipocytes in subcutaneous depots are larger than their visceral counterparts (Pmeta= 9.8 × 10−7). Lastly, we performed the largest GWAS and subsequent meta-analysis of adipocyte area and intra-individual adipocyte variation (N = 820). Despite having twice the number of samples than any similar study, we found no genome-wide significant associations, suggesting that larger sample sizes and a homogenous collection of adipose tissue are likely needed to identify robust genetic associations.

Background Hypersensitivity reactions to drugs are often unpredictable and can be life-threatening, underscoring a need for understanding their underlying mechanisms and risk factors. The extent to which germline genetic variation influences the risk of commonly reported drug allergies such as penicillin allergy remains largely unknown.Methods We extracted data from the electronic health records of 52,000 Estonian and 500,000 UK biobank participants to study the role of genetic variation in the occurrence of penicillin hypersensitivity reactions. We used imputed SNP to HLA typing data from up to 22,554 and 488,377 individuals from the Estonian and UK cohorts, respectively, to further fine-map the human leukocyte antigen (HLA) association and replicated our results in two additional cohorts involving a total of 1.14 million individuals.Results Genome-wide meta-analysis of penicillin allergy revealed a significant association located in the HLA region on chromosome 6. The signal was further fine-mapped to the HLA-B*55:01 allele (OR 1.47 95% CI 1.37-1.58, P-value 4.63×10-26) and confirmed by independent replication in two cohorts. The meta-analysis of all four cohorts in the study revealed a strong association of HLA-B*55:01 allele with penicillin allergy (OR 1.33 95% CI 1.29-1.37, P-value 2.23×10-72). In silico follow-up suggests a potential effect on T lymphocytes at HLA-B*55:01.Conclusion We present the first robust evidence for the role of an allele of the major histocompatibility complex (MHC) I gene HLA-B in the occurrence of penicillin allergy.

Obesity traits are causally implicated with risk of cardiometabolic diseases. It remains unclear whether there are similar causal effects of obesity traits on other non-communicable diseases. Also, it is largely unexplored whether there are any sex-specific differences in the causal effects of obesity traits on cardiometabolic diseases and other leading causes of death.We constructed sex-specific genetic risk scores (GRS) for three obesity traits; body mass index (BMI), waist-hip ratio (WHR), and WHR adjusted for BMI, including 565, 324, and 337 genetic variants, respectively. These GRSs were then used as instrumental variables to assess associations between the obesity traits and leading causes of mortality in the UK Biobank using Mendelian randomization. We also investigated associations with potential mediators, including smoking, glycemic and blood pressure traits. Sex-differences were subsequently assessed by Cochran’s Q-test (Phet).A Mendelian randomization analysis of 228,466 women and 195,041 men showed that obesity causes coronary artery disease, stroke (particularly ischemic), chronic obstructive pulmonary disease, lung cancer, type 2 and 1 diabetes mellitus, non-alcoholic fatty liver disease, chronic liver disease, and acute and chronic renal failure. Higher BMI led to higher risk of type 2 diabetes in women than in men (Phet=1.4×10-5). Waist-hip-ratio led to a higher risk of chronic obstructive pulmonary disease (Phet=3.7×10-6) and higher risk of chronic renal failure (Phet=1.0×10-4) in men than women.Obesity traits have an etiological role in the majority of the leading global causes of death. Sex differences exist in the effects of obesity traits on risk of type 2 diabetes, chronic obstructive pulmonary disease, and renal failure, which may have downstream implications for public health.Author summary Obesity is increasing globally and has been linked to major causes of death, such as diabetes and heart disease. Still, the causal effects of obesity on other leading causes of death is relatively unexplored. It is also unclear if any such effects differ between men and women.Mendelian randomization is a method that explores causal relationships between traits using genetic data. Using Mendelian randomization, we investigated the effects of obesity traits on leading causes of death and assessed if any such effects differ between men and women.We found that obesity increases the risks of heart disease, stroke, chronic obstructive pulmonary disease, lung cancer, diabetes, kidney disease, non-alcoholic fatty liver disease and chronic liver disease. Higher body mass index led to a higher risk of type 2 diabetes in women than in men, whereas a higher waist-hip ratio increased risks of chronic obstructive pulmonary disease and chronic kidney disease more in men than in women.In summary, obesity traits are causally involved in the majority of the leading causes of death, and some obesity traits affect disease risk differently in men and women. This has potential implications for public health strategies and indicates that sex-specific preventative measure may be needed.Abbreviations BMI, Body mass index; CAD: coronary artery disease; CLD, chronic liver disease; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; DBP, diastolic blood pressure; FG, fasting glucose; FI, fasting insulin; GIANT, Genetic Investigation of ANthropometric Traits; GRS, genetic risk score; GWAS, genomewide association study; MAGIC, the Meta-Analyses of Glucose and Insulin-related traits Consortium; MR, Mendelian randomization; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; OR, odds ratio; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes; SBP, systolic blood pressure; SD, standard deviation; SNP, single nucleotide polymorphism; WHO, the World Health Organization; WHR, waist-hip-ratio; WHRadjBMI, waist-hip-ratio adjusted for body mass index.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common disease in women with consequences for reproductive, metabolic and psychological health. Women with PCOS have disrupted signalling in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and studies have indicated that the disease has a large genetic component. While a recent genome-wide association study of PCOS performed in up to 10,074 cases and 103,164 controls of European decent identified 14 PCOS-associated regions, much of the disease pathophysiology remains unclear. Here, we use a Bayesian colocalization approach to highlight genes that may have a potential role in PCOS pathophysiology and thus are of particular interest for further functional follow-up. We evaluated the posterior probabilities of shared causal variants between PCOS genetic risk loci and intermediate cellular phenotypes in one protein and two expression quantitative trait locus datasets, respectively. Sample sizes ranged from 80 to 31,684. In total, we identified seven proteins or genes with evidence of a shared causal variant for almost a third of PCOS signals, including follicle stimulating hormone (FSH) and the genes ERBB3, IKZF4, RPS26, SUOX, ZFP36L2, and C8orf49. Several of these genes and proteins have been implicated in the hypothalamic-pituitary-gonadal signalling pathway. In summary, our results suggest potential effector proteins and genes for PCOS association signals. This highlights genes for functional follow-up in order to demonstrate a causal role in PCOS pathophysiology.