Large variability among Alzheimer's disease (AD) cases might impact genetic discoveries and complicate dissection of underlying biological pathways.Genome Research at Fundacio ACE (GR@ACE) is a genome-wide study of dementia and its clinical endophenotypes, defined based on AD's clinical certainty and vascular burden. We assessed the impact of known AD loci across endophenotypes to generate loci categories. We incorporated gene coexpression data and conducted pathway analysis per category. Finally, to evaluate the effect of heterogeneity in genetic studies, GR@ACE series were meta-analyzed with additional genome-wide association study data sets.We classified known AD loci into three categories, which might reflect the disease clinical heterogeneity. Vascular processes were only detected as a causal mechanism in probable AD. The meta-analysis strategy revealed the ANKRD31-rs4704171 and NDUFAF6-rs10098778 and confirmed SCIMP-rs7225151 and CD33-rs3865444.The regulation of vasculature is a prominent causal component of probable AD. GR@ACE meta-analysis revealed novel AD genetic signals, strongly driven by the presence of clinical heterogeneity in the AD series.

Long runs of homozygosity (ROH) are contiguous stretches of homozygous genotypes, which are a footprint of inbreeding and recessive inheritance. The presence of recessive loci is suggested for Alzheimer's disease (AD); however, their search has been poorly assessed to date. To investigate homozygosity in AD, here we performed a fine-scale ROH analysis using 10 independent cohorts of European ancestry (11,919 AD cases and 9181 controls.) We detected an increase of homozygosity in AD cases compared to controls [βAVROH (CI 95%) = 0.070 (0.037-0.104); P = 3.91 × 10-5; βFROH (CI95%) = 0.043 (0.009-0.076); P = 0.013]. ROHs increasing the risk of AD (OR > 1) were significantly overrepresented compared to ROHs increasing protection (p < 2.20 × 10-16). A significant ROH association with AD risk was detected upstream the HS3ST1 locus (chr4:11,189,482‒11,305,456), (β (CI 95%) = 1.09 (0.48 ‒ 1.48), p value = 9.03 × 10-4), previously related to AD. Next, to search for recessive candidate variants in ROHs, we constructed a homozygosity map of inbred AD cases extracted from an outbred population and explored ROH regions in whole-exome sequencing data (N = 1449). We detected a candidate marker, rs117458494, mapped in the SPON1 locus, which has been previously associated with amyloid metabolism. Here, we provide a research framework to look for recessive variants in AD using outbred populations. Our results showed that AD cases have enriched homozygosity, suggesting that recessive effects may explain a proportion of AD heritability.

Abstract Background Genetics plays a major role in Alzheimer’s Disease (AD). To date, 40 genes associated with AD have been identified, although most remain undiscovered. Clinical, neuropathological and genetic variability might impact genetic discoveries and complicate dissection of the biological pathways underlying AD. Methods GR@ACE is a genome-wide study of dementia and its clinical endophenotypes that encompasses 4,120 cases and 3,289 controls from Spain. GR@ACE phenotypes were defined according to AD’s clinical certainty and the presence of vascular co-morbidity. To explore whether clinical endophenotypes reflect variation in underlying biological pathways, we first assessed the impact of known AD loci across endophenotypes to generate three loci categories. Next, we incorporated gene co-expression data and conducted pathway analysis on each category. To assess the impact of heterogeneity in the GWAS findings, the GR@ACE series were meta-analyzed with: 1) genotype-level data from dbGaP (N=21,235); and 2) summary statistics from IGAP Stages I and II (n=61,571 and n=81,455 respectively). Findings We classified known AD loci in three categories, which might reflect the disease clinical heterogeneity, from vascular and mixed forms to pure AD pathology. Immune system pathways were detected in all categories. Intriguingly, vascular processes were only detected as a causal mechanism in probable AD. A meta-analysis of GR@ACE with additional GWAS datasets revealed the ANKRD31-rs4704171 signal in the HMGCR genomic region. We confirmed NDUFAF6-rs10098778 and SCIMP -rs7225151, which were previously detected by IGAP, to be suggestive signals. We also confirmed CD33-rs3865444 to be genome-wide significant. Interpretation The regulation of vasculature is a prominent causal component of probable AD. In that context, cerebral amyloid angiopathy, the unique identified link between the vascular and amyloid hypotheses, deserves further investigation. The GR@ACE meta-analysis revealed novel AD genetic signals. GWAS results are strongly driven by the presence of clinical heterogeneity in the AD series. Funding Grifols SA, Fundación bancaria “La Caixa”, Fundació ACE and ISCIII (Instituto de Salud Carlos III).

ABSTRACT Long runs of homozygosity (ROH) are contiguous stretches of homozygous genotypes, which are a footprint of recent inbreeding and recessive inheritance. The presence of recessive loci is suggested for Alzheimer’s disease (AD). However, the search for recessive variants has been poorly assessed to date. To investigate homozygosity in AD, we performed a fine-scale ROH analysis including 21,100 individuals from 10 cohorts of European ancestry (11,919 AD cases and 9,181 controls). We detected an increase of homozygosity in AD cases compared to controls [β FROH (CI95%) = 0.051 (0.023 – 0.078); P = 3.25 x 10 -4 ]. ROHs increasing the risk of AD (OR > 1) were significantly overrepresented compared to ROHs increasing protection (p < 2.20 x 10 -16 ). The top associated ROH with AD risk (β (CI95%) = 1.09 (0.48 ‒ 1.48), p value = 9.03 x 10 -4 ) was detected upstream the HS3ST1 locus (chr4:11,189,482‒11,305,456), previously related to AD. Next, to construct a homozygosity map of AD cases, we selected ROHs shared by inbred AD cases extracted from an outbred population. We used whole-exome sequencing data from 1,449 individuals from the Knight-ADRC-NIA-LOAD (KANL) cohort to identify potential recessive variants in candidate ROHs. We detected a candidate marker, rs117458494, mapped in the SPON1 locus, which has been previously associated with amyloid metabolism. Here, we provide a research framework to look for recessive variants in AD using outbred populations. Our results showed that AD cases have enriched homozygosity, suggesting that recessive effects may explain a proportion of AD heritability.

Abstract Cytotoxic chemotherapies have been a crucial part of cancer treatment for over 40 years. While their primary target is cancer cells, they can also harm normal cells, resulting in dose-limiting toxicity. Most chemotherapies were approved before the advent of precision biomarkers, as such, many patients experience severe toxic side effects without any benefit. To address this challenge, we have developed three precision biomarkers to predict response to platins, taxanes, and anthracyclines. Based on chromosomal instability (CIN) signatures, these biomarkers can be computed from a single genomic test. For platins and taxanes, we used CIN signatures related to impaired homologous recombination, while for anthracyclines, we discovered a CIN signature representing micronuclei induction which predicts resistance. In a clinical study involving 41 high-grade serous ovarian cancers, patients predicted to be sensitive by these biomarkers showed significantly prolonged progression-free survival. To further validate the effectiveness of the taxane and anthracycline predictors, we conducted a retrospective randomised control study involving 182 ovarian and 219 breast cancer patients. Patients predicted as resistant showed increased risk of time to treatment failure compared to standard of care, hazard ratios of 1.73 (95%CI=0.98-3.07) for taxane in ovarian, 3.67 (95%CI=2.12-6.34) for taxane in breast, and 1.93 (95%CI=1.22-3.04) for doxorubicin in ovarian. We also found that liquid biopsies can be used to make these predictions in up to 30% of ovarian cancer patients. Our findings highlight the clinical value of CIN signatures in predicting treatment response to various chemotherapies across multiple different types of cancer. The ability to quantify multiple CIN signature biomarkers using a single genomic test offers a unified approach to guide treatment decisions for cytotoxic chemotherapies. Ultimately, this has the potential to transform the current one-size-fits-all chemotherapy approach into a more precise and tailored form of medicine.