Purpose To demonstrate the feasibility of multidimensional diffusion MRI to probe and quantify microscopic fractional anisotropy (µFA) in human kidneys in vivo. Methods Linear tensor encoded (LTE) and spherical tensor encoded (STE) renal diffusion MRI scans were performed in 10 healthy volunteers. Respiratory triggering and image registration were used to minimize motion artefacts during the acquisition. Kidney cortex–medulla were semi‐automatically segmented based on fractional anisotropy (FA) values. A model‐free analysis of LTE and STE signal dependence on b‐value in the renal cortex and medulla was performed. Subsequently, µFA was estimated using a single‐shell approach. Finally, a comparison of conventional FA and µFA is shown. Results The hallmark effect of µFA (divergence of LTE and STE signal with increasing b‐value) was observed in all subjects. A statistically significant difference between LTE and STE signal was found in the cortex and medulla, starting from b = 750 s/mm 2 and b = 500 s/mm 2 , respectively. This difference was maximal at the highest b‐value sampled ( b = 1000 s/mm 2 ) which suggests that relatively high b‐values are required for µFA mapping in the kidney compared to conventional FA. Cortical and medullary µFA were, respectively, 0.53 ± 0.09 and 0.65 ± 0.05, both respectively higher than conventional FA (0.19 ± 0.02 and 0.40 ± 0.02). Conclusion The feasibility of combining LTE and STE diffusion MRI to probe and quantify µFA in human kidneys is demonstrated for the first time. By doing so, we show that novel microstructure information—not accessible by conventional diffusion encoding—can be probed by multidimensional diffusion MRI. We also identify relevant technical limitations that warrant further development of the technique for body MRI.

Microscopic diffusion anisotropy imaging using diffusion-weighted MRI and multidimensional diffusion encoding is a promising method for quantifying clinically and scientifically relevant microstructural properties of neural tissue. Several methods for estimating microscopic fractional anisotropy (µFA), a normalized measure of microscopic diffusion anisotropy, have been introduced but the differences between the methods have received little attention thus far. In this study, the accuracy and precision of µFA estimation using q-space trajectory encoding and different signal models were assessed using imaging experiments and simulations. Three healthy volunteers and a microfibre phantom were imaged with five non-zero b-values and gradient waveforms encoding linear and spherical b-tensors. Since the ground-truth µFA was unknown in the imaging experiments, Monte Carlo random walk simulations were performed using axon-mimicking fibres for which the ground truth was known. Furthermore, parameter bias due to time-dependent diffusion was quantified by repeating the simulations with tuned waveforms, which have similar power spectra, and with triple diffusion encoding, which, unlike q-space trajectory encoding, is not based on the assumption of time-independent diffusion. The truncated cumulant expansion of the powder-averaged signal, gamma-distributed diffusivities assumption, and q-space trajectory imaging, a generalization of the truncated cumulant expansion to individual signals, were used to estimate µFA. The gamma-distributed diffusivities assumption consistently resulted in greater µFA values than the second order cumulant expansion, 0.1 greater when averaged over the whole brain. In the simulations, the generalized cumulant expansion provided the most accurate estimates. Importantly, although time-dependent diffusion caused significant overestimation of µFA using all the studied methods, the simulations suggest that the resulting bias in µFA is less than 0.1 in human white matter.

ABSTRACT Specific features of white-matter microstructure can be investigated by using biophysical models to interpret relaxation-diffusion MRI brain data. Although more intricate models have the potential to reveal more details of the tissue, they also incur time-consuming parameter estimation that may con-verge to inaccurate solutions due to a prevalence of local minima in a degenerate fitting landscape. Machine-learning fitting algorithms have been proposed to accelerate the parameter estimation and increase the robustness of the attained estimates. So far, learning-based fitting approaches have been restricted to lower-dimensional microstructural models where dense sets of training data are easy to generate. Moreover, the degree to which machine learning can alleviate the degeneracy problem is poorly understood. For conventional least-squares solvers, it has been shown that degeneracy can be avoided by acquisition with optimized relaxation-diffusion-correlation protocols that include tensor-valued diffusion encoding; whether machine-learning techniques can offset these acquisition require-ments remains to be tested. In this work, we employ deep neural networks to vastly accelerate the fitting of a recently introduced high-dimensional relaxation-diffusion model of tissue microstructure. We also develop strategies for assessing the accuracy and sensitivity of function fitting networks and use those strategies to explore the impact of acquisition protocol design on the performance of the network. The developed learning-based fitting pipelines were tested on relaxation-diffusion data acquired with optimized and sub-sampled acquisition protocols. We found no evidence that machine-learning algorithms can by themselves replace a careful design of the acquisition protocol or correct for a degenerate fitting landscape.

Abstract Diffusion MRI (dMRI) is a useful probe of tissue microstructure but suffers from low signal-to-noise ratio (SNR) whenever high resolution and/or high diffusion encoding strengths are used. Low SNR leads not only to poor precision but also poor accuracy of the diffusion-weighted signal, as the rectified noise floor gives rise to a positive signal bias. Recently, super-resolution techniques have been proposed for signal acquisition at a low spatial resolution but high SNR, whereafter a higher spatial resolution is recovered by image reconstruction. In this work, we describe a super-resolution reconstruction framework for dMRI and investigate its performance with respect to signal accuracy and precision. Using strictly controlled phantom experiments, we show that the super-resolution approach improves accuracy by facilitating a more beneficial trade-off between spatial resolution and diffusion encoding strength before the noise floor affects the signal. Moreover, precision is shown to have a less straightforward dependency on acquisition, reconstruction, and intrinsic tissue parameters. Indeed, we find that a gain in precision from super-resolution reconstruction (SRR) is substantial only when some spatial resolution is sacrificed. We also demonstrated the value of SRR in the challenging combination of high resolution and spherical b-tensor encoding at ultrahigh b-values—a configuration that produces a unique contrast that emphasizes tissue in which diffusion is restricted in all directions. We conclude that SRR is most valuable in low-SNR conditions, where it can suppress rectified noise floor effects and recover signal with high accuracy. The in vivo application showcases a vastly superior image contrast when using SRR compared to conventional imaging, facilitating investigations of brain tissue that would otherwise have prohibitively low SNR, resolution or required non-conventional MRI hardware.

Abstract Background Mean diffusivity (MD) and fractional anisotropy (FA) obtained with diffusion MRI (dMRI) have been associated with cell density and tissue anisotropy across tumors, but it is unknown whether these associations persist at the microscopic level. Purpose To quantify the degree to which cell density (CD) and structure anisotropy (SA), as determined from histology, account for the intra-tumor variability of MD and FA in meningioma tumors. Furthermore, to clarify whether histological features other than cell density account for additional intra-tumor variability of MD. Materials and Methods We performed ex-vivo dMRI at 200 μm isotropic resolution and histological imaging on 16 excised meningioma tumor samples. Diffusion tensor imaging (DTI) was used to map MD and FA, as well as the in-plane FA (FA IP ). Histology images were analyzed in terms of cell nuclei density and structure anisotropy (obtained from structure tensor analysis) and were used separately in a regression analysis to predict MD and FA IP , respectively. A convolutional neural network (CNN) was also trained to predict the dMRI maps from histology patches. The association between MRI and histology was analyzed in terms of coefficient of determination (R 2 ). Regions showing unexplained variance (large residuals) were analyzed to identify features apart from cell density and structure anisotropy that could influence MD and FA IP . Results Cell density assessed by histology poorly explained intra-tumor variability at the mesoscopic level (200 μm) in MD (median R 2 = 0.06, interquartile range 0.01 - 0.29) or FA IP (median R 2 = 0.19, 0.09 - 0.29). Samples with low R 2 for FA IP exhibited low variations throughout the samples and thus low explainable variability, however, this was not the case for MD. Across tumors, cell density and structure anisotropy were associated with MD (R 2 = 0.58) and FA IP (R 2 = 0.82), respectively. In 37% of the samples (6 out of 16), cell density did not explain intra-tumor variability of MD when compared to the degree explained by the CNN. Tumor vascularization, psammoma bodies, microcysts, and tissue cohesivity were associated with bias in MD prediction when solely CD was considered. Our results support that FA IP is high in the presence of elongated and aligned cell structures, but low otherwise. Conclusion Cell density and structure anisotropy account for variability in MD and FA IP across tumors but cell density does not explain MD variations within the tumor, which means that low or high values of MD locally may not always reflect high or low tumor cell density. Features beyond cell density need to be considered when interpreting MD. Highlights Cell density accounts for MD variability across but not within meningioma tumors. Structure anisotropy accounts for in-plane FA variability across and within tumors Vascularization, psammoma bodies, and microcysts influence the MD. High and low meningioma tumor cell density can yield similar MD. Features beyond cell density need to be considered when interpreting MD.

Diffusion magnetic resonance imaging is sensitive to the microstructural properties of brain tissue. However, estimating clinically and scientifically relevant microstructural properties from the measured signals remains a highly challenging inverse problem that machine learning may help solve. This study investigated if recently developed rotationally invariant spherical convolutional neural networks can improve microstructural parameter estimation. We trained a spherical convolutional neural network to predict the ground-truth parameter values from efficiently simulated noisy data and applied the trained network to imaging data acquired in a clinical setting to generate microstructural parameter maps. Our network performed better than the spherical mean technique and multi-layer perceptron, achieving higher prediction accuracy than the spherical mean technique with less rotational variance than the multi-layer perceptron. Although we focused on a constrained two-compartment model of neuronal tissue, the network and training pipeline are generalizable and can be used to estimate the parameters of any Gaussian compartment model. To highlight this, we also trained the network to predict the parameters of a three-compartment model that enables the estimation of apparent neural soma density using tensor-valued diffusion encoding.

Joint relaxation-diffusion measurements can provide new insight about the tissue microstructural properties. Most recent methods have focused on inverting the Laplace transform to recover the joint distribution of relaxation-diffusion. However, as is well-known, this problem is notoriously ill-posed and numerically unstable. In this work, we address this issue by directly computing the joint moments of transverse relaxation rate and diffusivity, which can be robustly estimated. To zoom into different parts of the joint distribution, we further enhance our method by applying multiplicative filters to the joint probability density function of relaxation and diffusion and compute the corresponding moments. We propose an approach to use these moments to compute several novel scalar indices to characterize specific properties of the underlying tissue microstructure. Furthermore, for the first time, we propose an algorithm to estimate diffusion signals that are independent of echo time based on the moments of the marginal probability density function of diffusion. We demonstrate its utility in extracting tissue information not contaminated with multiple intra-voxel relaxation rates. We compare the performance of four types of filters that zoom into tissue components with different relaxation and diffusion properties and demonstrate it on an in-vivo human dataset. Experimental results show that these filters are able to characterize heterogeneous tissue microstructure. Moreover, the filtered diffusion signals are also able to distinguish fiber bundles with similar orientations but different relaxation rates. The proposed method thus allows to characterize the neural microstructure information in a robust and unique manner not possible using existing techniques.

ABSTRACT Diffusion MRI techniques are widely used to study in vivo changes in the human brain connectome. However, to resolve and characterise white matter fibres in heterogeneous diffusion MRI voxels remains a challenging problem typically approached with signal models that rely on prior information and restrictive constraints. We have recently introduced a 5D relaxation-diffusion correlation framework wherein multidimensional diffusion encoding strategies are used to acquire data at multiple echo-times in order to increase the amount of information encoded into the signal and ease the constraints needed for signal inversion. Nonparametric Monte Carlo inversion of the resulting datasets yields 5D relaxation-diffusion distributions where contributions from different sub-voxel tissue environments are separated with minimal assumptions on their microscopic properties. Here, we build on the 5D correlation approach to derive fibre-specific metrics that can be mapped throughout the imaged brain volume. Distribution components ascribed to fibrous tissues are resolved, and subsequently mapped to a dense mesh of overlapping orientation bins in order to define a smooth orientation distribution function (ODF). Moreover, relaxation and diffusion measures are correlated to each independent ODF coordinate, thereby allowing the estimation of orientation-specific relaxation rates and diffusivities. The proposed method is tested on a healthy volunteer, where the estimated ODFs were observed to capture major WM tracts, resolve fibre crossings, and, more importantly, inform on the relaxation and diffusion features along distinct fibre bundles. If combined with fibre-tracking algorithms, the methodology presented in this work may be useful for investigating the microstructural properties along individual white matter pathways.

Diffusion magnetic resonance imaging is sensitive to the microstructural properties of brain tissue. However, estimating clinically and scientifically relevant microstructural properties from the measured signals remains a highly challenging inverse problem that machine learning may help solve. This study investigated if recently developed rotationally invariant spherical convolutional neural networks can improve microstructural parameter estimation. We trained a spherical convolutional neural network to predict the ground-truth parameter values from efficiently simulated noisy data and applied the trained network to imaging data acquired in a clinical setting to generate microstructural parameter maps. Our network performed better than the spherical mean technique and multi-layer perceptron, achieving higher prediction accuracy than the spherical mean technique with less rotational variance than the multi-layer perceptron. Although we focused on a constrained two-compartment model of neuronal tissue, the network and training pipeline are generalizable and can be used to estimate the parameters of any Gaussian compartment model. To highlight this, we also trained the network to predict the parameters of a three-compartment model that enables the estimation of apparent neural soma density using tensor-valued diffusion encoding.

The so-called "dot-compartment" is conjectured in diffusion MRI to represent small spherical spaces, such as cell bodies, in which the diffusion is restricted in all directions. Previous investigations inferred its existence from data acquired with directional diffusion encoding which does not permit a straightforward separation of signals from 'sticks' (axons) and signals from 'dots'. Here we combine isotropic diffusion encoding with ultra-strong diffusion gradients (240 mT/m) to achieve high diffusion-weightings with high signal to noise ratio, while suppressing signal arising from anisotropic water compartments with significant mobility along at least one axis (e.g., axons). A dot-compartment, defined to have apparent diffusion coefficient equal to zero and no exchange, would result in a non-decaying signal at very high b-values (b ≥ 7000 s/mm2). With this unique experimental setup, a residual yet slowly decaying, signal above the noise floor for b-values as high as 15000 s/mm2 was seen clearly in the cerebellar grey matter (GM), and in several white matter (WM) regions to some extent. Upper limits of the dot-signal-fraction were estimated to be ~2% in cerebellar GM and ~0.2% in WM. By relaxing the assumption of zero diffusivity, the signal at high b-values in cerebellar GM could be represented more accurately by an isotropic water pool with a low apparent diffusivity of 0.11 μm2/ms and a substantial signal fraction of ~7-16%. This remaining signal at high b-values has potential to serve as a novel and simple marker for isotropically-restricted water compartments in cerebellar GM.