Abstract Vitamin D is a steroid hormone precursor that is associated with a range of human traits and diseases. Previous GWAS of serum 25-hydroxyvitamin D concentrations have identified four genome-wide significant loci ( GC, NADSYN1/DHCR7, CYP2R1, CYP24A1 ). In this study, we expand the previous SUNLIGHT Consortium GWAS discovery sample size from 16,125 to 79,366 (all European descent). This larger GWAS yields two additional loci harboring genome-wide significant variants ( P = 4.7×10 −9 at rs8018720 in SEC23A , and P = 1.9×10 −14 at rs10745742 in AMDHD1 ). The overall estimate of heritability of 25-hydroxyvitamin D serum concentrations attributable to GWAS common SNPs is 7.5%, with statistically significant loci explaining 38% of this total. Further investigation identifies signal enrichment in immune and hematopoietic tissues, and clustering with autoimmune diseases in cell-type-specific analysis. Larger studies are required to identify additional common SNPs, and to explore the role of rare or structural variants and gene–gene interactions in the heritability of circulating 25-hydroxyvitamin D levels.

Increased LDL-cholesterol (LDL-C) and fibrinogen are independent risk factors for cardiovascular disease (CVD). We identified novel associations between an Amish-enriched missense variant (p.Asn352Ser) in a functional domain of beta-1,4-galactosyltransferase 1 (B4GALT1) and 13.5 mg/dl lower LDL-C (p=1.6E-15), and 26 mg/dl lower plasma fibrinogen (p= 9.8E-05). N-linked glycan profiling found p.Asn352Ser to be associated (p-values from 1.4E-06 to 1.0E-17) with decreased glycosylation of glycoproteins including: fibrinogen, ApoB100, immunoglobulin G (IgG), and transferrin. In vitro assays found that the mutant (352Ser) protein had 50% lower galactosyltransferase activity compared to wild type (352Asn) protein. Knockdown of b4galt1 in zebrafish embryos resulted in significantly lower LDL-C compared to control, which was fully rescued by co-expression of 352Asn human B4GALT1 mRNA but only partially rescued by co-expression of 352Ser human B4GALT1 mRNA. Our findings establish B4GALT1 as a novel gene associated with lower LDL-C and fibrinogen and suggest that targeted modulation of protein glycosylation may represent a therapeutic approach to decrease CVD risk.

Abstract Although clinical guidelines recommend measuring total plasma 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) to assess vitamin D (VitD) status, this index does not account for 3-fold inter-individual variation in VitD binding protein (VDBP) level. We present 3 individuals with total plasma 25(OH)D levels of 10.8 to 12.3 ng/mL (27-30.7 nmol/L). Because Endocrine Society guidelines define VitD deficiency as 25(OH)D ≤ 20 ng/mL (50 nmol/L), all 3 would be judged to be VitD deficient. VitD3 supplementation increased 25(OH)D to the range of 31.7 to 33.8 ng/mL (79.1-84.4 nmol/L). Patient #1 exhibited secondary hyperparathyroidism; VitD3 supplementation decreased parathyroid hormone (PTH) by 34% without a clinically significant change in PTH levels in the other 2 individuals. Thus, 25(OH)D level did not distinguish between the 1 patient who had secondary hyperparathyroidism and the 2 who did not. We therefore inquired whether VitD metabolite ratios (which are VDBP-independent) might distinguish among these 3 individuals. Of all the assessed ratios, the 1,25(OH)2D/24,25(OH)2D ratio was the most informative, which had a value of 102 pg/ng in the individual with secondary hyperparathyroidism but lower values (41 and 20 pg/ng) in the other 2 individuals. These cases illustrate the value of the 1,25(OH)2D/24,25(OH)2D ratio to provide clinically relevant information about VitD status.

Abstract Antiplatelet therapy with a P2Y 12 receptor inhibitor, in combination with aspirin, is standard of care for medical management of patients with coronary artery disease, and flexibility in prescribing options among these medications offers great potential for individualizing patient care. Previously, we showed that a loss‐of‐function missense mutation (G143E) in carboxylesterase 1 (CES1), the primary enzyme responsible for clopidogrel degradation, significantly impacts on‐clopidogrel platelet aggregation and recurrent cardiovascular event risk. In the current investigation, we conducted a prospective randomized crossover study of clopidogrel (75 mg/day for 7 days) and ticagrelor (180 mg/day for 7 days) in 50 individuals stratified by CES1 G143E genotype ( N = 34 143GG and 16 143GE) to determine the effect of drug choice on inhibition of platelet aggregation (IPA). Consistent with prior reports, we observed strong association between G143E and adenosine diphosphate‐stimulated platelet aggregation following clopidogrel administration (IPA = 71.6 vs. 48.0% in 143E‐allele carriers vs. non‐carriers, respectively, p = 3.8 × 10 −5 ). Similar significant effects on platelet aggregation were also noted between 143E‐allele carriers versus non‐carriers in response to stimulation with arachidonic acid (45.8 vs. 25.8%, p = 0.04), epinephrine (44.4 vs. 18.8%, p = 0.03), and collagen (5 μg/mL, 25.8 vs. 11.4%, p = 3.7 × 10 −3 ). In contrast, no relationship between CES1 G143E and IPA was observed following ticagrelor administration regardless of the platelet agonist used. Collectively, these data suggest that on‐clopidogrel platelet aggregation is substantially modified by CES1 G143E genotype, that this variant does not modify ticagrelor pharmacodynamics, and that more consistent inhibition of platelet aggregation may be achieved by using ticagrelor in patients who carry clopidogrel response‐modifying alleles in CES1 .