RR
Ricard Rojas‐García
Author with expertise in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
5
(40% Open Access)
Cited by:
348
h-index:
43
/
i10-index:
88
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

A proposed staging system for amyotrophic lateral sclerosis

J.C. Roche et al.Jan 23, 2012
+8
K
R
J
Amyotrophic lateral sclerosis is a neurodegenerative disorder characterized by progressive loss of upper and lower motor neurons, with a median survival of 2–3 years. Although various phenotypic and research diagnostic classification systems exist and several prognostic models have been generated, there is no staging system. Staging criteria for amyotrophic lateral sclerosis would help to provide a universal and objective measure of disease progression with benefits for patient care, resource allocation, research classifications and clinical trial design. We therefore sought to define easily identified clinical milestones that could be shown to occur at specific points in the disease course, reflect disease progression and impact prognosis and treatment. A tertiary referral centre clinical database was analysed, consisting of 1471 patients with amyotrophic lateral sclerosis seen between 1993 and 2007. Milestones were defined as symptom onset (functional involvement by weakness, wasting, spasticity, dysarthria or dysphagia of one central nervous system region defined as bulbar, upper limb, lower limb or diaphragmatic), diagnosis, functional involvement of a second region, functional involvement of a third region, needing gastrostomy and non-invasive ventilation. Milestone timings were standardized as proportions of time elapsed through the disease course using information from patients who had died by dividing time to a milestone by disease duration. Milestones occurred at predictable proportions of the disease course. Diagnosis occurred at 35% through the disease course, involvement of a second region at 38%, a third region at 61%, need for gastrostomy at 77% and need for non-invasive ventilation at 80%. We therefore propose a simple staging system for amyotrophic lateral sclerosis. Stage 1: symptom onset (involvement of first region); Stage 2A: diagnosis; Stage 2B: involvement of second region; Stage 3: involvement of third region; Stage 4A: need for gastrostomy; and Stage 4B: need for non-invasive ventilation. Validation of this staging system will require further studies in other populations, in population registers and in other clinic databases. The standardized times to milestones may well vary between different studies and populations, although the stages themselves and their meanings are likely to remain unchanged.
0
Citation342
0
Save
0

Plasma extracellular vesicle tau and TDP-43 as diagnostic biomarkers in FTD and ALS

Madhurima Chatterjee et al.Jun 1, 2024
+82
C
S
M
Minimally invasive biomarkers are urgently needed to detect molecular pathology in frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here, we show that plasma extracellular vesicles (EVs) contain quantifiable amounts of TDP-43 and full-length tau, which allow the quantification of 3-repeat (3R) and 4-repeat (4R) tau isoforms. Plasma EV TDP-43 levels and EV 3R/4R tau ratios were determined in a cohort of 704 patients, including 37 genetically and 31 neuropathologically proven cases. Diagnostic groups comprised patients with TDP-43 proteinopathy ALS, 4R tauopathy progressive supranuclear palsy, behavior variant FTD (bvFTD) as a group with either tau or TDP-43 pathology, and healthy controls. EV tau ratios were low in progressive supranuclear palsy and high in bvFTD with tau pathology. EV TDP-43 levels were high in ALS and in bvFTD with TDP-43 pathology. Both markers discriminated between the diagnostic groups with area under the curve values >0.9, and between TDP-43 and tau pathology in bvFTD. Both markers strongly correlated with neurodegeneration, and clinical and neuropsychological markers of disease severity. Findings were replicated in an independent validation cohort of 292 patients including 34 genetically confirmed cases. Taken together, the combination of EV TDP-43 levels and EV 3R/4R tau ratios may aid the molecular diagnosis of FTD, FTD spectrum disorders and ALS, providing a potential biomarker to monitor disease progression and target engagement in clinical trials.
0
Citation6
0
Save
0

Characterization of the motor cortex transcriptome supports microgial-related key events in amyotrophic lateral sclerosis

Oriol Dols‐Icardo et al.Feb 7, 2020
+14
S
V
O
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disease characterized by the degeneration of upper and lower motor neurons. A major neuropathological finding in ALS is the coexistence of glial activation and aggregation of the phosphorylated transactive response DNA-binding protein 43-kDa (pTDP43) in the motor cortex at the earliest stages of the disease. Despite this, the transcriptional alterations associated with these pathological changes in this major vulnerable brain region have yet to be fully characterized. Here, we have performed massive RNA sequencing of the motor cortex of ALS (n=11) and healthy controls (HC; n=8). We report extensive RNA expression alterations at gene and isoform levels, characterized by the enrichment of neuroinflammatory and synapse related pathways. The assembly of gene co-expression modules confirmed the involvement of these two principal transcriptomic changes, and showed a strong negative correlation between them. Furthermore, cell-type deconvolution using human single-nucleus RNA sequencing data as reference demonstrated that microglial cells are overrepresented in ALS compared to HC. Importantly, we also show for the first time in the human ALS motor cortex, that microgliosis is mostly driven by the increased proportion of a microglial subpopulation characterized by gene markers overlapping with the recently described disease associated microglia (DAM). Using immunohistochemistry, we further evidenced that this microglial subpopulation is overrepresented in ALS and that variability in pTDP43 aggregation among patients negatively correlates with the proportion of microglial cells. In conclusion, we report that neuroinflammatory changes in ALS motor cortex are dominated by microglia which is concomitant with a reduced expression of postsynaptic transcripts, in which DAM might have a prominent role. Microgliosis therefore represents a promising avenue for therapeutic intervention in ALS.
0

Absence of pathogenic mutations in CD59 in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.

Lena Duchateau et al.Nov 4, 2018
+11
C
L
L
Objective: Mutations in CD59 cause CIDP-like polyneuropathy in children with inherited chronic hemolysis. We hypothesized that mutations in CD59 might be found in a subset of sporadic CIDP patients. Methods: 35 patients from two centers, fulfilling the EFNS/PNS diagnostic criteria for CIDP were included. CD59 coding region was amplified by PCR and Sanger sequenced. Results: One rare variant was detected in a patient which resulted in a synonymous change and predicted to be neutral. Pathogenic variants were absent in our cohort. Interpretation: Our pilot study suggests that mutations in CD59 are absent in adult-onset sporadic CIDP.
0

Identification of a pathogenic mutation inARPP21in patients with amyotrophic lateral sclerosis

Oriol Dols‐Icardo et al.Jul 2, 2024
+20
I
Á
O
Background and objective Between 5% and 10% of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) cases have a family history of the disease, 30% of which do not have an identifiable underlying genetic cause after a comprehensive study of the known ALS-related genes. Based on a significantly increased incidence of ALS in a small geographical region from Spain, the aim of this work was to identify novel ALS-related genes in ALS cases with negative genetic testing. Methods We detected an increased incidence of both sporadic and, especially, familial ALS cases in a small region from Spain compared with available demographic and epidemiological data. We performed whole genome sequencing in a group of 12 patients with ALS (5 of them familial) from this unique area. We expanded the study to include affected family members and additional cases from a wider surrounding region. Results We identified a shared missense mutation (c.1586C>T; p.Pro529Leu) in the cyclic AMP regulated phosphoprotein 21 ( ARPP21) gene that encodes an RNA-binding protein, in a total of 10 patients with ALS from 7 unrelated families. No mutations were found in other ALS-causing genes. Conclusions While previous studies have dismissed a causal role of ARPP21 in ALS, our results strongly support ARPP21 as a novel ALS-causing gene.