Data on patients with COVID-19 who have cancer are lacking. Here we characterise the outcomes of a cohort of patients with cancer and COVID-19 and identify potential prognostic factors for mortality and severe illness.In this cohort study, we collected de-identified data on patients with active or previous malignancy, aged 18 years and older, with confirmed severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection from the USA, Canada, and Spain from the COVID-19 and Cancer Consortium (CCC19) database for whom baseline data were added between March 17 and April 16, 2020. We collected data on baseline clinical conditions, medications, cancer diagnosis and treatment, and COVID-19 disease course. The primary endpoint was all-cause mortality within 30 days of diagnosis of COVID-19. We assessed the association between the outcome and potential prognostic variables using logistic regression analyses, partially adjusted for age, sex, smoking status, and obesity. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04354701, and is ongoing.Of 1035 records entered into the CCC19 database during the study period, 928 patients met inclusion criteria for our analysis. Median age was 66 years (IQR 57-76), 279 (30%) were aged 75 years or older, and 468 (50%) patients were male. The most prevalent malignancies were breast (191 [21%]) and prostate (152 [16%]). 366 (39%) patients were on active anticancer treatment, and 396 (43%) had active (measurable) cancer. At analysis (May 7, 2020), 121 (13%) patients had died. In logistic regression analysis, independent factors associated with increased 30-day mortality, after partial adjustment, were: increased age (per 10 years; partially adjusted odds ratio 1·84, 95% CI 1·53-2·21), male sex (1·63, 1·07-2·48), smoking status (former smoker vs never smoked: 1·60, 1·03-2·47), number of comorbidities (two vs none: 4·50, 1·33-15·28), Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2 or higher (status of 2 vs 0 or 1: 3·89, 2·11-7·18), active cancer (progressing vs remission: 5·20, 2·77-9·77), and receipt of azithromycin plus hydroxychloroquine (vs treatment with neither: 2·93, 1·79-4·79; confounding by indication cannot be excluded). Compared with residence in the US-Northeast, residence in Canada (0·24, 0·07-0·84) or the US-Midwest (0·50, 0·28-0·90) were associated with decreased 30-day all-cause mortality. Race and ethnicity, obesity status, cancer type, type of anticancer therapy, and recent surgery were not associated with mortality.Among patients with cancer and COVID-19, 30-day all-cause mortality was high and associated with general risk factors and risk factors unique to patients with cancer. Longer follow-up is needed to better understand the effect of COVID-19 on outcomes in patients with cancer, including the ability to continue specific cancer treatments.American Cancer Society, National Institutes of Health, and Hope Foundation for Cancer Research.

PD-1 blockade has transformed the management of advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), but the drivers and resistors of the PD-1 response remain incompletely elucidated. Here, we analyzed 592 tumors from patients with advanced ccRCC enrolled in prospective clinical trials of treatment with PD-1 blockade by whole-exome and RNA sequencing, integrated with immunofluorescence analysis, to uncover the immunogenomic determinants of the therapeutic response. Although conventional genomic markers (such as tumor mutation burden and neoantigen load) and the degree of CD8+ T cell infiltration were not associated with clinical response, we discovered numerous chromosomal alterations associated with response or resistance to PD-1 blockade. These advanced ccRCC tumors were highly CD8+ T cell infiltrated, with only 27% having a non-infiltrated phenotype. Our analysis revealed that infiltrated tumors are depleted of favorable PBRM1 mutations and enriched for unfavorable chromosomal losses of 9p21.3, as compared with non-infiltrated tumors, demonstrating how the potential interplay of immunophenotypes with somatic alterations impacts therapeutic efficacy.

Immune checkpoint blockade (ICB) results in durable disease control in a subset of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC), but mechanisms driving resistance are poorly understood. We characterize the single-cell transcriptomes of cancer and immune cells from metastatic RCC patients before or after ICB exposure. In responders, subsets of cytotoxic T cells express higher levels of co-inhibitory receptors and effector molecules. Macrophages from treated biopsies shift toward pro-inflammatory states in response to an interferon-rich microenvironment but also upregulate immunosuppressive markers. In cancer cells, we identify bifurcation into two subpopulations differing in angiogenic signaling and upregulation of immunosuppressive programs after ICB. Expression signatures for cancer cell subpopulations and immune evasion are associated with PBRM1 mutation and survival in primary and ICB-treated advanced RCC. Our findings demonstrate that ICB remodels the RCC microenvironment and modifies the interplay between cancer and immune cell populations critical for understanding response and resistance to ICB.

The tumor immune microenvironment plays a critical role in cancer progression and response to immunotherapy in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), yet the composition and phenotypic states of immune cells in this tumor are incompletely characterized. We performed single-cell RNA and T cell receptor sequencing on 164,722 individual cells from tumor and adjacent non-tumor tissue in patients with ccRCC across disease stages: early, locally advanced, and advanced/metastatic. Terminally exhausted CD8+ T cells were enriched in metastatic disease and were restricted in T cell receptor diversity. Within the myeloid compartment, pro-inflammatory macrophages were decreased, and suppressive M2-like macrophages were increased in advanced disease. Terminally exhausted CD8+ T cells and M2-like macrophages co-occurred in advanced disease and expressed ligands and receptors that support T cell dysfunction and M2-like polarization. This immune dysfunction circuit is associated with a worse prognosis in external cohorts and identifies potentially targetable immune inhibitory pathways in ccRCC.

•Among 4966 patients with COVID-19 and a history of or active cancer, 58% were hospitalized and 14% died within 30 days.•Older age, male sex, obesity, comorbidities, non-Hispanic black race, and Hispanic ethnicity were associated with higher COVID-19 severity.•Worse performance status, hematologic malignancy, and recent cytotoxic chemotherapy were associated with more severe COVID-19.•Low or high absolute lymphocyte count, high absolute neutrophil count, low platelets, abnormal creatinine, troponin, lactate dehydrogenase, or C-reactive protein were associated with more severe COVID-19.•Specific anticancer therapies were associated with high 30-day all-cause mortality. BackgroundPatients with cancer may be at high risk of adverse outcomes from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. We analyzed a cohort of patients with cancer and coronavirus 2019 (COVID-19) reported to the COVID-19 and Cancer Consortium (CCC19) to identify prognostic clinical factors, including laboratory measurements and anticancer therapies.Patients and methodsPatients with active or historical cancer and a laboratory-confirmed SARS-CoV-2 diagnosis recorded between 17 March and 18 November 2020 were included. The primary outcome was COVID-19 severity measured on an ordinal scale (uncomplicated, hospitalized, admitted to intensive care unit, mechanically ventilated, died within 30 days). Multivariable regression models included demographics, cancer status, anticancer therapy and timing, COVID-19-directed therapies, and laboratory measurements (among hospitalized patients).ResultsA total of 4966 patients were included (median age 66 years, 51% female, 50% non-Hispanic white); 2872 (58%) were hospitalized and 695 (14%) died; 61% had cancer that was present, diagnosed, or treated within the year prior to COVID-19 diagnosis. Older age, male sex, obesity, cardiovascular and pulmonary comorbidities, renal disease, diabetes mellitus, non-Hispanic black race, Hispanic ethnicity, worse Eastern Cooperative Oncology Group performance status, recent cytotoxic chemotherapy, and hematologic malignancy were associated with higher COVID-19 severity. Among hospitalized patients, low or high absolute lymphocyte count; high absolute neutrophil count; low platelet count; abnormal creatinine; troponin; lactate dehydrogenase; and C-reactive protein were associated with higher COVID-19 severity. Patients diagnosed early in the COVID-19 pandemic (January-April 2020) had worse outcomes than those diagnosed later. Specific anticancer therapies (e.g. R-CHOP, platinum combined with etoposide, and DNA methyltransferase inhibitors) were associated with high 30-day all-cause mortality.ConclusionsClinical factors (e.g. older age, hematological malignancy, recent chemotherapy) and laboratory measurements were associated with poor outcomes among patients with cancer and COVID-19. Although further studies are needed, caution may be required in utilizing particular anticancer therapies.Clinical trial identifierNCT04354701 Patients with cancer may be at high risk of adverse outcomes from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. We analyzed a cohort of patients with cancer and coronavirus 2019 (COVID-19) reported to the COVID-19 and Cancer Consortium (CCC19) to identify prognostic clinical factors, including laboratory measurements and anticancer therapies. Patients with active or historical cancer and a laboratory-confirmed SARS-CoV-2 diagnosis recorded between 17 March and 18 November 2020 were included. The primary outcome was COVID-19 severity measured on an ordinal scale (uncomplicated, hospitalized, admitted to intensive care unit, mechanically ventilated, died within 30 days). Multivariable regression models included demographics, cancer status, anticancer therapy and timing, COVID-19-directed therapies, and laboratory measurements (among hospitalized patients). A total of 4966 patients were included (median age 66 years, 51% female, 50% non-Hispanic white); 2872 (58%) were hospitalized and 695 (14%) died; 61% had cancer that was present, diagnosed, or treated within the year prior to COVID-19 diagnosis. Older age, male sex, obesity, cardiovascular and pulmonary comorbidities, renal disease, diabetes mellitus, non-Hispanic black race, Hispanic ethnicity, worse Eastern Cooperative Oncology Group performance status, recent cytotoxic chemotherapy, and hematologic malignancy were associated with higher COVID-19 severity. Among hospitalized patients, low or high absolute lymphocyte count; high absolute neutrophil count; low platelet count; abnormal creatinine; troponin; lactate dehydrogenase; and C-reactive protein were associated with higher COVID-19 severity. Patients diagnosed early in the COVID-19 pandemic (January-April 2020) had worse outcomes than those diagnosed later. Specific anticancer therapies (e.g. R-CHOP, platinum combined with etoposide, and DNA methyltransferase inhibitors) were associated with high 30-day all-cause mortality. Clinical factors (e.g. older age, hematological malignancy, recent chemotherapy) and laboratory measurements were associated with poor outcomes among patients with cancer and COVID-19. Although further studies are needed, caution may be required in utilizing particular anticancer therapies.

Abstract Sarcomatoid and rhabdoid (S/R) renal cell carcinoma (RCC) are highly aggressive tumors with limited molecular and clinical characterization. Emerging evidence suggests immune checkpoint inhibitors (ICI) are particularly effective for these tumors 1–3 , although the biological basis for this property is largely unknown. Here, we evaluate multiple clinical trial and real-world cohorts of S/R RCC to characterize their molecular features, clinical outcomes, and immunologic characteristics. We find that S/R RCC tumors harbor distinctive molecular features that may account for their aggressive behavior, including BAP1 mutations, CDKN2A deletions, and increased expression of MYC transcriptional programs. We show that these tumors are highly responsive to ICI and that they exhibit an immune-inflamed phenotype characterized by immune activation, increased cytotoxic immune infiltration, upregulation of antigen presentation machinery genes, and PD-L1 expression. Our findings shed light on the molecular drivers of aggressivity and responsiveness to immune checkpoint inhibitors of S/R RCC tumors.

Abstract

 Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is molecularly heterogeneous, immune infiltrated, and selectively sensitive to immune checkpoint inhibition (ICI). Established histopathology paradigms like nuclear grade have baseline prognostic relevance for ccRCC, although whether existing or novel histologic features encode additional heterogeneous biological and clinical states in ccRCC is uncertain. Here, we developed spatially aware deep learning models of tumor- and immune-related features to learn representations of ccRCC tumors using diagnostic whole-slide images (WSI) in untreated and treated contexts (n = 1102 patients). We discovered patterns of nuclear grade heterogeneity in WSI not achievable through human pathologist analysis, and these graph-based "microheterogeneity" structures associated with PBRM1 loss of function, adverse clinical factors, and selective patient response to ICI. Joint computer vision analysis of tumor phenotypes with inferred tumor infiltrating lymphocyte density identified a further subpopulation of highly infiltrated, microheterogeneous tumors responsive to ICI. In paired multiplex immunofluorescence images of ccRCC, microheterogeneity associated with greater PD1 activation in CD8+ lymphocytes and increased tumor-immune interactions. Thus, our work reveals novel spatially interacting tumor-immune structures underlying ccRCC biology that can also inform selective response to ICI.

Abstract Dedifferentiation and acquisition of chromosomal instability in renal cell carcinoma portends dismal prognosis and aggressive clinical behavior. However, the absence of reliable experimental models dramatically impacts the understanding of mechanisms underlying malignant progression. Here we established an in vivo genetic platform to rapidly generate somatic mosaic genetically engineerd immune-competent mouse models of renal tumors, recapitulating the genomic and phenotypic features of these malignancies. Leveraging somatic chromosomal engineering, we demonstrated that ablation of the murine locus syntenic to human 9p21 drives the rapid expansion of aggressive mesenchymal clones with prominent metastatic behavior, characterized by early emergence of chromosomal instability, whole-genome duplication, and conserved patterns of aneuploidy. This model of punctuated equilibrium provides a remarkable example of cross-species convergent evolution. Significance To better understand the role of 9p21 in malignant progression, we generated a somatic mosaic GEMM of renal cancer, capturing the histological, genomic and evolutionary features of human disease. With this technology we demonstrated a critica role of 9p21 loss in metastatic evolution of RCC and provide a unique tool for testing new therapeutic treatments.

Renal cell carcinoma with sarcomatoid differentiation (sRCC) is associated with poor survival and a heightened response to immune checkpoint inhibitors (ICIs). Two major barriers to improving outcomes for sRCC are the limited understanding of its gene regulatory programs and the low diagnostic yield of tumor biopsies due to spatial heterogeneity. Herein, we characterized the epigenomic landscape of sRCC by profiling 107 epigenomic libraries from tissue and plasma samples from 50 patients with RCC and healthy volunteers. By profiling histone modifications and DNA methylation, we identified highly recurrent epigenomic reprogramming enriched in sRCC. Furthermore, CRISPRa experiments implicated the transcription factor FOSL1 in activating sRCC-associated gene regulatory programs, and FOSL1 expression was associated with the response to ICIs in RCC in two randomized clinical trials. Finally, we established a blood-based diagnostic approach using detectable sRCC epigenomic signatures in patient plasma, providing a framework for discovering epigenomic correlates of tumor histology via liquid biopsy.

ABSTRACT Translocation renal cell carcinoma (tRCC) is an aggressive and poorly-characterized subtype of kidney cancer driven by MiT/TFE gene fusions. Here, we define the landmarks of tRCC through an integrative analysis of 152 tRCC patients identified across multiple genomic, clinical trial, and retrospective cohorts. Most tRCCs harbor few somatic alterations apart from MiT/TFE fusions and homozygous deletions at chromosome 9p21.3 (19.2% of cases). Transcriptionally, tRCCs display a heightened NRF2-driven antioxidant response that is associated with resistance to many targeted therapies. Consistently, we find that outcomes for tRCC patients treated with vascular endothelial growth factor receptor inhibitors (VEGFR-TKI) are worse than those treated with immune checkpoint inhibition (ICI). Multiparametric immunofluorescence confirmed the presence of CD8 + tumor-infiltrating T cells compatible with a clinical benefit from ICI and revealed an exhaustion immunophenotype distinct from clear cell RCC. Our findings comprehensively define the clinical and molecular features of tRCC and may inspire new therapeutic hypotheses.