Computational target fishing aims to investigate the mechanism of action or the side effects of bioactive small molecules. Unfortunately, conventional ligand-based computational methods only explore a confined chemical space, and structure-based methods are limited by the availability of crystal structures. Moreover, these methods cannot describe cellular context-dependent effects and are thus not useful for exploring the targets of drugs in specific cells. To address these challenges, we propose a novel Siamese spectral-based graph convolutional network (SSGCN) model for inferring the protein targets of chemical compounds from gene transcriptional profiles. Although the gene signature of a compound perturbation only provides indirect clues of the interacting targets, the SSGCN model was successfully trained to learn from known compound-target pairs by uncovering the hidden correlations between compound perturbation profiles and gene knockdown profiles. Using a benchmark set, the model achieved impressive target inference results compared with previous methods such as Connectivity Map and ProTINA. More importantly, the powerful generalization ability of the model observed with the external LINCS phase II dataset suggests that the model is an efficient target fishing or repositioning tool for bioactive compounds.

Abstract Drug development based on target proteins has been a successful approach in recent decades. A conventional structure-based drug design pipeline is a complex, human-engineered pipeline with multiple independently optimized steps. Advances in end-to-end differentiable learning suggest the potential benefits of similarly reformulating drug design. Here, we proposed a new sequence-to-drug paradigm that discovers drug-like small-molecule modulators directly from protein sequences and validated this concept for the first time in three stages. First, we designed TransformerCPI2.0 as a core tool for the sequence-to-drug paradigm, which exhibited competitive performance with conventional structure-based drug design approaches. Second, we validated the binding knowledge that TransformerCPI2.0 has learned. Third, we applied a sequence-to-drug paradigm to discover new hits for E3 ubiquitin-protein ligases: speckle-type POZ protein (SPOP), ring finger protein 130 (RNF130) which does not have a 3D structure, and repurposed proton pump inhibitors (PPIs) for ADP-ribosylation factor 1 (ARF1). This first proof of concept shows that the sequence-to-drug paradigm is a promising direction for drug development.

Oscillating droplets rebounding completely from non-superhydrophobic surfaces (polydimethylsiloxane, PDMS) were experimentally studied and theoretically interpreted. The new experimental finding is that, with increasing the droplet impact Weber numbers (We), the recovery coefficient of droplet velocity, which is defined as the ratio of the rebounding velocity over the impact velocity, has an overall trend of decrease but in a fluctuating manner. Physically, a sufficiently large droplet freely falling under gravity has an inevitable oscillation, which makes the impacting droplet shape slightly deviate from being spherical and in turn affects the interaction between the droplet and the surface. The fluctuating recovery coefficient is the result of the periodically varying phase of droplet oscillation with increasing We, and increasing the droplet viscosity can suppress the droplet oscillation and then the fluctuation amplitude of the recovery coefficient. A theoretical model of oscillating droplet rebound is proposed and well fits the present experiments over a wide range of We.