Thrombosis and inflammation may contribute to morbidity and mortality among patients with coronavirus disease 2019 (Covid-19). We hypothesized that therapeutic-dose anticoagulation would improve outcomes in critically ill patients with Covid-19.In an open-label, adaptive, multiplatform, randomized clinical trial, critically ill patients with severe Covid-19 were randomly assigned to a pragmatically defined regimen of either therapeutic-dose anticoagulation with heparin or pharmacologic thromboprophylaxis in accordance with local usual care. The primary outcome was organ support-free days, evaluated on an ordinal scale that combined in-hospital death (assigned a value of -1) and the number of days free of cardiovascular or respiratory organ support up to day 21 among patients who survived to hospital discharge.The trial was stopped when the prespecified criterion for futility was met for therapeutic-dose anticoagulation. Data on the primary outcome were available for 1098 patients (534 assigned to therapeutic-dose anticoagulation and 564 assigned to usual-care thromboprophylaxis). The median value for organ support-free days was 1 (interquartile range, -1 to 16) among the patients assigned to therapeutic-dose anticoagulation and was 4 (interquartile range, -1 to 16) among the patients assigned to usual-care thromboprophylaxis (adjusted proportional odds ratio, 0.83; 95% credible interval, 0.67 to 1.03; posterior probability of futility [defined as an odds ratio <1.2], 99.9%). The percentage of patients who survived to hospital discharge was similar in the two groups (62.7% and 64.5%, respectively; adjusted odds ratio, 0.84; 95% credible interval, 0.64 to 1.11). Major bleeding occurred in 3.8% of the patients assigned to therapeutic-dose anticoagulation and in 2.3% of those assigned to usual-care pharmacologic thromboprophylaxis.In critically ill patients with Covid-19, an initial strategy of therapeutic-dose anticoagulation with heparin did not result in a greater probability of survival to hospital discharge or a greater number of days free of cardiovascular or respiratory organ support than did usual-care pharmacologic thromboprophylaxis. (REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC ClinicalTrials.gov numbers, NCT02735707, NCT04505774, NCT04359277, and NCT04372589.).

BackgroundThrombosis and inflammation may contribute to the risk of death and complications among patients with coronavirus disease 2019 (Covid-19). We hypothesized that therapeutic-dose anticoagulation may improve outcomes in noncritically ill patients who are hospitalized with Covid-19.MethodsIn this open-label, adaptive, multiplatform, controlled trial, we randomly assigned patients who were hospitalized with Covid-19 and who were not critically ill (which was defined as an absence of critical care–level organ support at enrollment) to receive pragmatically defined regimens of either therapeutic-dose anticoagulation with heparin or usual-care pharmacologic thromboprophylaxis. The primary outcome was organ support–free days, evaluated on an ordinal scale that combined in-hospital death (assigned a value of −1) and the number of days free of cardiovascular or respiratory organ support up to day 21 among patients who survived to hospital discharge. This outcome was evaluated with the use of a Bayesian statistical model for all patients and according to the baseline d-dimer level.Download a PDF of the Research Summary.ResultsThe trial was stopped when prespecified criteria for the superiority of therapeutic-dose anticoagulation were met. Among 2219 patients in the final analysis, the probability that therapeutic-dose anticoagulation increased organ support–free days as compared with usual-care thromboprophylaxis was 98.6% (adjusted odds ratio, 1.27; 95% credible interval, 1.03 to 1.58). The adjusted absolute between-group difference in survival until hospital discharge without organ support favoring therapeutic-dose anticoagulation was 4.0 percentage points (95% credible interval, 0.5 to 7.2). The final probability of the superiority of therapeutic-dose anticoagulation over usual-care thromboprophylaxis was 97.3% in the high d-dimer cohort, 92.9% in the low d-dimer cohort, and 97.3% in the unknown d-dimer cohort. Major bleeding occurred in 1.9% of the patients receiving therapeutic-dose anticoagulation and in 0.9% of those receiving thromboprophylaxis.ConclusionsIn noncritically ill patients with Covid-19, an initial strategy of therapeutic-dose anticoagulation with heparin increased the probability of survival to hospital discharge with reduced use of cardiovascular or respiratory organ support as compared with usual-care thromboprophylaxis. (ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP ClinicalTrials.gov numbers, NCT04372589, NCT04505774, NCT04359277, and NCT02735707.) Quick Take Therapeutic Anticoagulation in Hospitalized Patients with Covid-19 2m 51s

Abstract S. Ray and A. Reddy recently anticipated the implication of circadian rhythm in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), which is the causative agent of the coronavirus disease (Covid-19). In addition to its key role in the regulation of biological functions, the circadian rhythm has been suggested as a regulator of viral infections. Specifically, the time of day of infection was found critical for illness progression, as has been reported for influenza, respiratory syncytial and parainfluenza type 3 viruses. We analyzed circadian rhythm implication in SARS-CoV-2 virus infection of isolated human monocytes, key actor cells in Covid-19 disease, from healthy subjects. The circadian gene expression of Bmal1 and Clock genes was investigated with q-RTPCR. Monocytes were infected with SARS-CoV-2 virus strain and viral infection was investigated by One-Step qRT-PCR and immunofluorescence. Interleukin (IL)-6, IL-1β and IL-10 levels were also measured in supernatants of infected monocytes. Using Cosinor analysis, we showed that Bmal1 and Clock transcripts exhibited circadian rhythm in monocytes with an acrophase and a bathyphase at Zeitgeber Time (ZT)6 and ZT17. After forty-eight hours, the amount of SARS-CoV-2 virus increased in the monocyte infected at ZT6 compared to ZT17. The high virus amount at ZT6 was associated with significant increased release in IL-6, IL-1β and IL-10 compared to ZT17. Our results suggest that time day of SARS-CoV-2 infection affects viral infection and host immune response. They support consideration of circadian rhythm in SARS-CoV-2 disease progression and we propose circadian rhythm as a novel target for managing viral progression. Importance The implication of circadian rhythm (CR) in pathogenesis of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has been recently anticipated. The time of day of infection is critical for illness progression as reported for influenza, respiratory syncytial and parainfluenza type 3 viruses. In this study, we wondered if SARS-CoV-2 infection and cytokine production by human monocytes, innate immune cells affected by Covid-19, were regulated by CR. Our results suggest that time day of SARS-CoV-2 infection affects viral infection and host immune response. They support consideration of circadian rhythm in SARS-CoV-2 disease progression and we propose circadian rhythm as a novel target for managing viral progression.

Abstract Lung transplantation is often complicated by acute and/or chronic rejection leading to graft function loss. In addition to the HLA donor-specific antibodies (HLA-DSA), a few autoantibodies are correlated with the occurrence of these complications. Recently, antibodies directed against non-classical HLA molecules, HLA-G, -E, and -F have been detected in autoimmune diseases, like systemic lupus erythematosus. Non-classical HLA molecules are crucial in the immunological acceptance of the lung graft, and some of their isoforms, like HLA-G*01:04 and -G*01:06, are associated with a negative clinical outcome. The aim of this study is to determine the frequency of detection of HLA-G antibodies in lung transplant recipients (LTRs) and their impact on the occurrence of clinical complications. After incubating the cell lines SPI-801, with and without 3 different HLA-G isoforms expression, with sera from 90 healthy blood donors and 35 LTRs (before and after transplantation), HLA-G reactivity was revealed by using reagents from commercial monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay (MAIPA ApDIA®). Only one serum from one blood donor had specific reactivity against the HLA-G transduced lines. Non-specific reactivity in many sera from LTRs was observed with transduced and wild type cell lines, which may suggest recognition of an autoantigen expressed by the SPI-801 cell line. In conclusion, this study allowed the development of a specific detection tool for non-denatured HLA-G antibodies. These antibodies seem uncommon, both in healthy subjects and in complicated LTRs. This study should be extended to patients suffering from autoimmune diseases as well as kidney and heart transplant recipients.

Background Lung transplantation (LT) is a highly dynamic segment of solid organ transplantation in which gender plays a central role . Our objective was to investigate the causes of outcome differences between women and men all along the LT pathway. Methods We used data from the COhort in Lung Transplantation (COLT) study (12 participating LT centers). Analyses were performed in three phases: baseline clinical characteristics, peri-transplantation period, and post-transplantation follow-up. Results Overall, 1710 participants (802 women and 908 men) were included in this study. Women were less likely than men to undergo transplantation (91.6% versus 95.6%, p=0.001) and waited longer before transplantation (115 versus 73 days, p<0.001). Female gender and pre-transplant class I anti-HLA antibodies were identified as independent factors associated with longer waiting time duration. Female LT recipients commonly received lungs from height- and sex-matched donors, despite higher female waiting-list mortality and a higher proportion of male donors. Importantly, women with oversized lung transplantation (defined by predicted TLC ratio and weight mismatch) did not have worse survival. The overall post-transplant survival of female recipients was significantly higher than that of male recipients (65.6% versus 57.3%, p<0.001), although the prevalence of specific major LT outcomes did not differ according to gender. Conclusion Women waited longer and were less likely to undergo transplant. Women transplanted with an oversized lung did not have worse survival after transplantation, suggesting that size matching criteria based on pTLC ratio and weight mismatch may be less stringent in this context.

Abstract Background The aim of this study was to assess the impact of immunosuppression management on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outcomes. Methods We performed a single-center retrospective study in a cohort of 358 lung transplant recipients (LTx) over the period from March 2020 to April 2022. All included symptomatic patients had at least one positive SARS-CoV-2 rt-PCR. We used a composite primary outcome for COVID-19 including increased need for oxygen since the hospital admission, ICU transfer, and in-hospital mortality. We assessed by univariate and multivariate analyses the risk factors for poor outcomes. Results Overall, we included 91 LTx who contracted COVID-19. The COVID-19 in-hospital mortality rate reached 4.4%. By hierarchical clustering, we found a strong and independent association between the composite poor outcome and the discontinuation of at least one immunosuppressive molecule among tacrolimus, cyclosporine, mycophenolate mofetil, and everolimus. Obesity (OR = 16, 95%CI (1.96; 167), p = 0.01) and chronic renal failure (OR = 4.6, 95%CI (1.4; 18), p = 0.01) were also independently associated with the composite poor outcome. Conversely, full vaccination was protective (OR = 0.23, 95%CI (0.046; 0.89), p = 0.047). Conclusion The administration of immunosuppressive drugs such as tacrolimus, cyclocporine or everolimus can have a protective effect in LTx with COVID-19, probably related to their intrinsic antiviral capacity.

Introduction Ultrasound-guided trans-thoracic needle biopsy (US-TTNB) is a method of choice for the diagnostic management of peripheral lung lesions and pleural masses for pulmonologists. If complication risk factors and diagnostic yield have been well reported for CT-guided biopsies, publications for US-TTNB in this field are very scarce. Methods The primary objective of this study was to describe the diagnostic yield of US-TTNB carried out by pulmonologists defined by a definitive histopathological diagnosis Secondary objectives were to identify factors that may influence diagnostic yield and to describe complications of this procedure. Between September 2015 and December 2022, charts of consecutive patients presenting peripheral lesion with pleural contact and having undergone US-TTNB were retrospectively analyses. ROC curves were performed to assess the probability of having a contributing biopsy (definitive histology) depending on scannographic measurements and the number of punctures. Univariate and then multivariate analysis were performed to look for variables associated with complications. Results One hundred and fifty nine patients were enrolled in this study. Among them, diagnosis was obtained for 140 patients (88% success rate). The histology was in favor of a neoplastic process in 96% of cases (135/140). Analysis of the ROC curves showed that the depth of the lesion (AUC 75%; CI95% 65-85; cut-off 3.0cm), the width of the lesion (AUC 73%; CI95% 63-86; cut-off 3.9cm), the pleural contact (AUC 68%; CI95% 57-80; cut-off 3.8cm) and the number of biopsies (AUC 70%; CI95% 59-81; cut-off 3 biopsies) were the variables associated with diagnostic yield. Complications occurred for 27 patients (17%) mainly pneumothorax (6%), hemoptysis (6%), and sepsis (6%) Univariate analysis showed a significant association between pneumothorax and lesion depth (OR 0.68; 95% CI 0.65-0.92; p = 0.03) with a predicted probability > 5% for a depth < 4cm according to general linear model analysis. Univariate and multivariate analysis revealed a significant association between the number of biopsies and the risk of sepsis (OR 1.90; 95% CI 1.19-3.26; p = 0.01) with a predicted probability > 5% for more than 4 biopsies. Conclusion US-TTNB is a reliable diagnostic procedure that can be performed by pulmonologists. The depth, width, pleural contact of the lesion and the number of biopsies are key variables associated with diagnostic yield. The depth of the lesion is associated with the risk of pneumothorax, and the number of biopsies with the risk of pulmonary sepsis.