Background: The ratios of tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE)/echocardiographically measured systolic pulmonary artery pressure (PASP), fractional area change/invasively measured mean pulmonary artery pressure, right ventricular (RV) area change/end-systolic area, TAPSE/pulmonary artery acceleration time, and stroke volume/end-systolic area have been proposed as surrogates of RV-arterial coupling. The relationship of these surrogates with the gold standard measure of RV-arterial coupling (invasive pressure-volume loop-derived end-systolic/arterial elastance [Ees/Ea] ratio) and RV diastolic stiffness (end-diastolic elastance) in pulmonary hypertension remains incompletely understood. We evaluated the relationship of these surrogates with invasive pressure-volume loop-derived Ees/Ea and end-diastolic elastance in pulmonary hypertension. Methods: We performed right heart echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging 1 day before invasive measurement of pulmonary hemodynamics and single-beat RV pressure-volume loops in 52 patients with pulmonary arterial hypertension or chronic thromboembolic pulmonary hypertension. The relationships of the proposed surrogates with Ees/Ea and end-diastolic elastance were evaluated by Spearman correlation, multivariate logistic regression, and receiver operating characteristic analyses. Associations with prognosis were evaluated by Kaplan-Meier analysis. Results: TAPSE/PASP, fractional area change/mean pulmonary artery pressure, RV area change/end-systolic area, and stroke volume/end-systolic area but not TAPSE/pulmonary artery acceleration time were correlated with Ees/Ea and end-diastolic elastance. Of the surrogates, only TAPSE/PASP emerged as an independent predictor of Ees/Ea (multivariate odds ratio: 18.6; 95% CI, 0.8–96.1; P =0.08). In receiver operating characteristic analysis, a TAPSE/PASP cutoff of 0.31 mm/mm Hg (sensitivity: 87.5% and specificity: 75.9%) discriminated RV-arterial uncoupling (Ees/Ea <0.805). Patients with TAPSE/PASP <0.31 mm/mm Hg had a significantly worse prognosis than those with higher TAPSE/PASP. Conclusions: Echocardiographically determined TAPSE/PASP is a straightforward noninvasive measure of RV-arterial coupling and is affected by RV diastolic stiffness in severe pulmonary hypertension. Clinical Trial Registration: URL: https://www.clinicaltrials.gov . Unique identifier: NCT03403868.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disorder with a poor prognosis. Deleterious variation within components of the transforming growth factor-β pathway, particularly the bone morphogenetic protein type 2 receptor (BMPR2), underlie most heritable forms of PAH. Since the missing heritability likely involves genetic variation confined to small numbers of cases, we performed whole genome sequencing in 1038 PAH index cases and 6385 PAH-negative control subjects. Case-control analyses revealed significant overrepresentation of rare variants in novel genes, namely ATP13A3, AQP1 and SOX17, and provided independent validation of a critical role for GDF2 in PAH. We provide evidence for familial segregation of mutations in SOX17 and AQP1 with PAH. Mutations in GDF2, encoding a BMPR2 ligand, led to reduced secretion from transfected cells. In addition, we identified pathogenic mutations in the majority of previously reported PAH genes, and provide evidence for further putative genes. Taken together these findings provide new insights into the molecular basis of PAH and indicate unexplored pathways for therapeutic intervention.

Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disorder leading to premature death. Rare genetic variants contribute to disease etiology but the contribution of common genetic variation to disease risk and outcome remains poorly characterized. Methods: We performed two separate genome-wide association studies of PAH using data across 11,744 European-ancestry individuals (including 2,085 patients), one with genotypes from 5,895 whole genome sequences and another with genotyping array data from 5,849 further samples. Cross-validation of loci reaching genome-wide significance was sought by meta-analysis. We functionally annotated associated variants and tested associations with duration of survival. Findings: A locus at HLA-DPA1/DPB1 within the class II major histocompatibility (MHC) region and a second near SOX17 were significantly associated with PAH. The SOX17 locus contained two independent signals associated with PAH. Functional and epigenomic data indicate that the risk variants near SOX17 alter gene regulation via an enhancer active in endothelial cells. PAH risk variants determined haplotype-specific enhancer activity and CRISPR-inhibition of the enhancer reduced SOX17 expression. Analysis of median survival showed that PAH patients with two copies of the HLA-DPA1/DPB1 risk variant had a two-fold difference (>16 years versus 8 years), compared to patients homozygous for the alternative allele. Interpretation: We have found that common genetic variation at loci in HLA-DPA1/DPB1 and an enhancer near SOX17 are associated with PAH. Impairment of Sox17 function may be more common in PAH than suggested by rare mutations in SOX17. Allelic variation at HLA-DPB1 stratifies PAH patients for survival following diagnosis, with implications for future therapeutic trial design. Funding: UK NIHR, BHF, UK MRC, Dinosaur Trust, NIH/NHLBI, ERS, EMBO, Wellcome Trust, EU, AHA, ACClinPharm, Netherlands CVRI, Dutch Heart Foundation, Dutch Federation of UMC, Netherlands OHRD and RNAS, German DFG, German BMBF, APH Paris, Inserm, Universite Paris-Sud, and French ANR.

Background To date, approximately 25% of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) have been found to harbour rare mutations in disease-causing genes. Given the small number of patients affected by mutations in most PAH genes, the identification of the missing heritability in PAH is challenging. We hypothesised that integrating deep phenotyping data with whole-genome sequencing data will reveal additional disease variants that are extremely rare and/or have a unique phenotypic signature.Methods We analysed whole-genome sequencing data from 13,037 participants enrolled in the NIHR BioResource - Rare Diseases (NIHRBR-RD) study, of which 1148 were recruited to the PAH domain. To test for genetic associations between genes and selected phenotypes of pulmonary hypertension (PH), we used the Bayesian rare-variant association method BeviMed. We defined the groups for comparison by assigning labels (‘tags’) inferred from the current diagnostic classification of PAH, stratification by age at diagnosis and transfer coefficient of carbon monoxide (KCO).Results Protein truncating variants (PTV) in KDR were strongly associated with the lower KCO tertile (posterior probability (PP)=0.989) and the higher age tertile (PP=0.912) groups. On computed tomographic imaging of the lungs, a range of parenchymal abnormalities were observed in the patients harbouring PTV in KDR . KCO stratification also highlighted an association between Isocitrate Dehydrogenase (NAD(+)) 3 Non-Catalytic Subunit Gamma ( IDH3G ) and moderately reduced KCO in patients with pulmonary hypertension (PP=0.920). The US PAH Biobank was used to independently validate these findings and identified four additional PAH cases with PTV in KDR and two in IDH3G . We confirmed associations between previously established genes and PAH.Conclusions PTVs in KDR , the gene encoding vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), are significantly associated with two specific phenotypes of PAH, reduced KCO and later age of onset, highlighting a role for VEGF signalling in the pathogenesis of human PAH. We also report IDH3G as a new PAH risk gene. Moreover, we demonstrate that the use of deep clinical phenotyping data advances the identification of novel causative rare variants.

BackgroundTo reduce smoking uptake in adolescents, the medical students' network Education Against Tobacco (EAT) has developed a school-based intervention involving a face-aging mobile app (Smokerface).MethodsA two-arm cluster-randomized controlled trial was conducted, evaluating the 2016 EAT intervention, which employed the mobile app Smokerface and which was delivered by medical students. Schools were randomized to intervention or control group. Surveys were conducted at baseline (pre-intervention) and at 9, 16, and 24 months post-intervention via paper & pencil questionnaires. The primary outcome was the difference in within-group changes in smoking prevalence between intervention and control group at 24 months.ResultsOverall, 144 German secondary schools comprising 11,286 pupils participated in the baseline survey, of which 100 schools participated in the baseline and at least one of the follow-up surveys, yielding 7437 pupils in the analysis sample. After 24 months, smoking prevalence was numerically lower in the intervention group compared to control group (12.9 % vs. 14.3 %); however, between-group differences in change in smoking prevalence between baseline and 24-months follow-up (OR=0.83, 95 %-CI: 0.64–1.09) were not statistically significant (p = 0.176). Intention to start smoking among baseline non-smokers declined non-significantly in the intervention group (p = 0.064), and remained essentially unchanged in the control group, but between-group differences in changes at the 24-months follow-up (OR=0.88, 0.64–1.21) were not statistically significant (p = 0.417).ConclusionWhile a trend towards beneficial effects of the intervention regarding smoking prevalence as well as intention to start smoking among baseline non-smokers was observed, our smoking prevention trial demonstrated no significant effect of the intervention.

Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disorder leading to premature death. Rare genetic variants contribute to disease etiology but the contribution of common genetic variation to disease risk and outcome remains poorly characterized. Methods: We performed two separate genome-wide association studies of PAH using data across 11,744 European-ancestry individuals (including 2,085 patients), one with genotypes from 5,895 whole genome sequences and another with genotyping array data from 5,849 further samples. Cross-validation of loci reaching genome-wide significance was sought by meta-analysis. We functionally annotated associated variants and tested associations with duration of survival. Findings: A locus at HLA-DPA1/DPB1 within the class II major histocompatibility (MHC) region and a second near SOX17 were significantly associated with PAH. The SOX17 locus contained two independent signals associated with PAH. Functional and epigenomic data indicate that the risk variants near SOX17 alter gene regulation via an enhancer active in endothelial cells. PAH risk variants determined haplotype-specific enhancer activity and CRISPR-inhibition of the enhancer reduced SOX17 expression. Analysis of median survival showed that PAH patients with two copies of the HLA-DPA1/DPB1 risk variant had a two-fold difference (>16 years versus 8 years), compared to patients homozygous for the alternative allele. Interpretation: We have found that common genetic variation at loci in HLA-DPA1/DPB1 and an enhancer near SOX17 are associated with PAH. Impairment of Sox17 function may be more common in PAH than suggested by rare mutations in SOX17. Allelic variation at HLA-DPB1 stratifies PAH patients for survival following diagnosis, with implications for future therapeutic trial design. Funding: UK NIHR, BHF, UK MRC, Dinosaur Trust, NIH/NHLBI, ERS, EMBO, Wellcome Trust, EU, AHA, ACClinPharm, Netherlands CVRI, Dutch Heart Foundation, Dutch Federation of UMC, Netherlands OHRD and RNAS, German DFG, German BMBF, APH Paris, Inserm, Universite Paris-Sud, and French ANR.

Abstract The PEGASUS study is the first multicentric and prospective assessment of the safety of air travel flying in pulmonary hypertension (PH) (NCT03051763). Data of air travel from 60 patients with PH was available. No severe adverse events occurred. Nine patients self‐reported mild adverse events during flight (13%), while after landing, 12 patients reported events (20%). Solely one patient (2%) had an adverse event leading to medical consultation. In patients with PH and World Health Organization functional classes II and III, air travel was safe.