Background: Negative symptoms may be associated with dysfunction of the brain reward system in schizophrenia. We used functional magnetic resonance imaging (fMRI) to assess the BOLD response in the ventral striatum of unmedicated schizophrenics during presentation of reward-indicating and loss-indicating stimuli. Methods: A total of 10 schizophrenic men (7 never medicated, 3 unmedicated for at least 2 years) and 10 age-matched healthy male volunteers participated in an incentive monetary delay task, in which visual cues predicted that a rapid response to a subsequent target stimulus would result either in monetary gain or loss or would have no consequence. Results: Compared to healthy controls, unmedicated schizophrenics showed reduced ventral striatal activation during the presentation of reward-indicating cues. Decreased activation of the left ventral striatum was inversely correlated with the severity of negative (and trendwise positive) symptoms. Discussion: Reduced activation in one of the central areas of the brain reward system, the ventral striatum, was correlated with the severity of negative symptoms in medication-free schizophrenics. In unmedicated schizophrenic patients, a high striatal dopamine turnover may increase the “noise” in the reward system, thus interfering with the neuronal processing of reward-predicting cues by phasic dopamine release. This, in turn, may contribute to negative symptoms as such as anhedonia, apathy, and loss of drive and motivation.

Alcohol dependence may be associated with dysfunction of mesolimbic circuitry, such that anticipation of nonalcoholic reward fails to activate the ventral striatum, while alcohol-associated cues continue to activate this region. This may lead alcoholics to crave the pharmacological effects of alcohol to a greater extent than other conventional rewards. The present study investigated neural mechanisms underlying these phenomena. 16 detoxified male alcoholics and 16 age-matched healthy volunteers participated in two fMRI paradigms. In the first paradigm, alcohol-associated and affectively neutral pictures were presented, whereas in the second paradigm, a monetary incentive delay task (MID) was performed, in which brain activation during anticipation of monetary gain and loss was examined. For both paradigms, we assessed the association of alcohol craving with neural activation to incentive cues. Detoxified alcoholics showed reduced activation of the ventral striatum during anticipation of monetary gain relative to healthy controls, despite similar performance. However, alcoholics showed increased ventral striatal activation in response to alcohol-associated cues. Reduced activation in the ventral striatum during expectation of monetary reward, and increased activation during presentation of alcohol cues were correlated with alcohol craving in alcoholics, but not healthy controls. These results suggest that mesolimbic activation in alcoholics is biased towards processing of alcohol cues. This might explain why alcoholics find it particularly difficult to focus on conventional reward cues and engage in alternative rewarding activities.

Background Alcohol dependence is often associated with impulsivity, which may be correlated with dysfunction of the brain reward system. We explored whether functional brain activation during anticipation of incentive stimuli is associated with impulsiveness in detoxified alcoholics and healthy control subjects. Methods Nineteen detoxified male alcoholics and 19 age-matched healthy men participated in a functional magnetic resonance imaging (fMRI) study using a monetary incentive delay (MID) task, in which visual cues predicted that a rapid response to a subsequent target stimulus would either result in monetary gain, avoidance of monetary loss, or no consequence. Impulsivity was assessed with the Barratt Impulsiveness Scale-Version 10 (BIS-10). Results Detoxified alcoholics showed reduced activation of the ventral striatum during anticipation of monetary gain relative to healthy control subjects. Low activation of the ventral striatum and anterior cingulate during gain anticipation was correlated with high impulsivity only in alcoholics, not in control subjects. Conclusions This study suggests that reduced ventral striatal recruitment during anticipation of conventional rewards in alcoholics may be related to their increased impulsivity and indicate possibilities for enhanced treatment approaches in alcohol dependence. Alcohol dependence is often associated with impulsivity, which may be correlated with dysfunction of the brain reward system. We explored whether functional brain activation during anticipation of incentive stimuli is associated with impulsiveness in detoxified alcoholics and healthy control subjects. Nineteen detoxified male alcoholics and 19 age-matched healthy men participated in a functional magnetic resonance imaging (fMRI) study using a monetary incentive delay (MID) task, in which visual cues predicted that a rapid response to a subsequent target stimulus would either result in monetary gain, avoidance of monetary loss, or no consequence. Impulsivity was assessed with the Barratt Impulsiveness Scale-Version 10 (BIS-10). Detoxified alcoholics showed reduced activation of the ventral striatum during anticipation of monetary gain relative to healthy control subjects. Low activation of the ventral striatum and anterior cingulate during gain anticipation was correlated with high impulsivity only in alcoholics, not in control subjects. This study suggests that reduced ventral striatal recruitment during anticipation of conventional rewards in alcoholics may be related to their increased impulsivity and indicate possibilities for enhanced treatment approaches in alcohol dependence.

Major Depressive Disorder (MDD) involves deficits in the reward system. While neuroimaging studies have focused on affective stimulus processing, few investigations have directly addressed deficits in the anticipation of incentives. We examined neural responses during gain and loss anticipation in patients with MDD before and after treatment with a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI). Fifteen adults with MDD and 15 healthy participants, matched for age, verbal IQ and smoking habits, were investigated in a functional magnetic resonance imaging (fMRI) study using a monetary incentive delay task. Patients were scanned drug-free and after 6 weeks of open-label treatment with escitalopram; controls were scanned twice at corresponding time points. We compared the blood oxygenation level dependent (BOLD) response during the anticipation of gain and loss with a neutral condition. A repeated measures ANOVA was calculated to identify effects of group (MDD vs. controls), time (first vs. second scan) and group-by-time interaction. Severity of depression was measured with the Hamilton Rating Scale of Depression and the Beck Depression Inventory. MDD patients showed significantly less ventral striatal activation during anticipation of gain and loss compared with controls before, but not after, treatment. There was a significant group-by-time interaction during anticipation of loss in the left ventral striatum due to a signal increase in patients after treatment. Ventral striatal hyporesponsiveness was associated with the severity of depression and in particular anhedonic symptoms. These findings suggest that MDD patients show ventral striatal hyporesponsiveness during incentive cue processing, which normalizes after successful treatment.

Context

In alcohol-dependent patients, brain atrophy and functional brain activation elicited by alcohol-associated stimuli may predict relapse. However, to date, the interaction between both factors has not been studied.

Objective

To determine whether results from structural and functional magnetic resonance imaging are associated with relapse in detoxified alcohol-dependent patients.

Design

A cue-reactivity functional magnetic resonance experiment with alcohol-associated and neutral stimuli. After a follow-up period of 3 months, the group of 46 detoxified alcohol-dependent patients was subdivided into 16 abstainers and 30 relapsers.

Setting

Faculty for Clinical Medicine Mannheim at the University of Heidelberg, Germany.

Participants

A total of 46 detoxified alcohol-dependent patients and 46 age- and sex-matched healthy control subjects

Main Outcome Measures

Local gray matter volume, local stimulus–related functional magnetic resonance imaging activation, joint analyses of structural and functional data with Biological Parametric Mapping, and connectivity analyses adopting the psychophysiological interaction approach.

Results

Subsequent relapsers showed pronounced atrophy in the bilateral orbitofrontal cortex and in the right medial prefrontal and anterior cingulate cortex, compared with healthy controls and patients who remained abstinent. The local gray matter volume–corrected brain response elicited by alcohol-associated vs neutral stimuli in the left medial prefrontal cortex was enhanced for subsequent relapsers, whereas abstainers displayed an increased neural response in the midbrain (the ventral tegmental area extending into the subthalamic nucleus) and ventral striatum. For alcohol-associated vs neutral stimuli in abstainers compared with relapsers, the analyses of the psychophysiological interaction showed a stronger functional connectivity between the midbrain and the left amygdala and between the midbrain and the left orbitofrontal cortex.

Conclusions

Subsequent relapsers displayed increased brain atrophy in brain areas associated with error monitoring and behavioral control. Correcting for gray matter reductions, we found that, in these patients, alcohol-related cues elicited increased activation in brain areas associated with attentional bias toward these cues and that, in patients who remained abstinent, increased activation and connectivity were observed in brain areas associated with processing of salient or aversive stimuli.

Subjects with schizophrenia are impaired at reinforcement-driven reversal learning from as early as their first episode. The neurobiological basis of this deficit is unknown. We obtained behavioral and fMRI data in 24 unmedicated, primarily first episode, schizophrenia patients and 24 age-, IQ- and gender-matched healthy controls during a reversal learning task. We supplemented our fMRI analysis, focusing on learning from prediction errors, with detailed computational modeling to probe task solving strategy including an ability to deploy an internal goal directed model of the task. Patients displayed reduced functional activation in the ventral striatum (VS) elicited by prediction errors. However, modeling task performance revealed that a subgroup did not adjust their behavior according to an accurate internal model of the task structure, and these were also the more severely psychotic patients. In patients who could adapt their behavior, as well as in controls, task solving was best described by cognitive strategies according to a Hidden Markov Model. When we compared patients and controls who acted according to this strategy, patients still displayed a significant reduction in VS activation elicited by informative errors that precede salient changes of behavior (reversals). Thus, our study shows that VS dysfunction in schizophrenia patients during reward-related reversal learning remains a core deficit even when controlling for task solving strategies. This result highlights VS dysfunction is tightly linked to a reward-related reversal learning deficit in early, unmedicated schizophrenia patients.

Significance Whether humans make choices based on a deliberative “model-based” or a reflexive “model-free” system of behavioral control remains an ongoing topic of research. Dopamine is implicated in motivational drive as well as in planning future actions. Here, we demonstrate that higher presynaptic dopamine in human ventral striatum is associated with more pronounced model-based behavioral control, as well as an enhanced coding of model-based signatures in lateral prefrontal cortex and diminished coding of model-free learning signals in ventral striatum. Our study links ventral striatal presynaptic dopamine to a balance between two distinct modes of behavioral control in humans. The findings have implications for neuropsychiatric diseases associated with alterations of dopamine neurotransmission and a disrupted balance of behavioral control.

Abstract Substance use disorders (SUDs) are seen as a continuum ranging from goal‐directed and hedonic drug use to loss of control over drug intake with aversive consequences for mental and physical health and social functioning. The main goals of our interdisciplinary German collaborative research centre on Losing and Regaining Control over Drug Intake (ReCoDe) are (i) to study triggers (drug cues, stressors, drug priming) and modifying factors (age, gender, physical activity, cognitive functions, childhood adversity, social factors, such as loneliness and social contact/interaction) that longitudinally modulate the trajectories of losing and regaining control over drug consumption under real‐life conditions. (ii) To study underlying behavioural, cognitive and neurobiological mechanisms of disease trajectories and drug‐related behaviours and (iii) to provide non‐invasive mechanism‐based interventions. These goals are achieved by: (A) using innovative mHealth (mobile health) tools to longitudinally monitor the effects of triggers and modifying factors on drug consumption patterns in real life in a cohort of 900 patients with alcohol use disorder. This approach will be complemented by animal models of addiction with 24/7 automated behavioural monitoring across an entire disease trajectory; i.e. from a naïve state to a drug‐taking state to an addiction or resilience‐like state. (B) The identification and, if applicable, computational modelling of key molecular, neurobiological and psychological mechanisms (e.g., reduced cognitive flexibility) mediating the effects of such triggers and modifying factors on disease trajectories. (C) Developing and testing non‐invasive interventions (e.g., Just‐In‐Time‐Adaptive‐Interventions (JITAIs), various non‐invasive brain stimulations (NIBS), individualized physical activity) that specifically target the underlying mechanisms for regaining control over drug intake. Here, we will report on the most important results of the first funding period and outline our future research strategy.