Background The phosphodiesterase-4 inhibitor roflumilast can improve lung function and prevent exacerbations in certain patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). We therefore investigated whether roflumilast would reduce the frequency of exacerbations requiring corticosteroids in patients with COPD. Methods In two placebo-controlled, double-blind, multicentre trials (M2-124 and M2-125) with identical design that were done in two different populations in an outpatient setting, patients with COPD older than 40 years, with severe airflow limitation, bronchitic symptoms, and a history of exacerbations were randomly assigned to oral roflumilast (500 μg once per day) or placebo for 52 weeks. Primary endpoints were change in prebronchodilator forced expiratory volume in 1 s (FEV1) and the rate of exacerbations that were moderate (glucocorticosteroid-treated) or severe. Analysis was by intention to treat. The trials are registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00297102 for M2-124, and NCT00297115 for M2-125. Findings Patients were assigned to treatment, stratified according to smoking status and treatment with longacting β2 agonists, and given roflumilast (n=1537) or placebo (n=1554). In both studies, the prespecified primary endpoints were achieved and were similar in magnitude. In a pooled analysis, prebronchodilator FEV1 increased by 48 mL with roflumilast compared with placebo (p<0·0001). The rate of exacerbations that were moderate or severe per patient per year was 1·14 with roflumilast and 1·37 with placebo (reduction 17% [95% CI 8–25], p<0·0003). Adverse events were more common with roflumilast (1040 [67%]) than with placebo (963 [62%]); 219 (14%) patients in the roflumilast group and 177 (12%) in the placebo group discontinued because of adverse events. In the pooled analysis, the difference in weight change during the study between the roflumilast and placebo groups was −2·17 kg. Interpretation Since different subsets of patients exist within the broad spectrum of COPD, targeted specific therapies could improve disease management. This possibility should be explored further in prospective studies. Funding Nycomed.

ABSTRACT Background Psilocybin is a psychedelic drug that has shown lasting positive effects on clinical symptoms and self-reported well-being following a single dose. There has been little research into the long-term effects of psilocybin on brain connectivity in humans. Aims Evaluate changes in resting-state functional connectivity (RSFC) at one-week and three-months after one psilocybin dose in 10 healthy psychedelic-naïve volunteers and explore associations between change in RSFC and related measures. Methods Participants received 0.2-0.3 mg/kg psilocybin in a controlled setting. Participants completed resting-state fMRI scans at baseline, one-week and three-months post-administration and [ 11 C]Cimbi-36 PET scans at baseline and one-week. We examined changes in within-network, between-network and region-to-region RSFC. We explored associations between changes in RSFC and psilocybin-induced phenomenology as well as changes in psychological measures and neocortex serotonin 2A receptor binding. Results Psilocybin was well tolerated and produced positive changes in well-being. At one-week only, executive control network (ECN) RSFC was significantly decreased (Cohen’s d=-1.73, p FWE =0.010). We observed no other significant changes in RSFC at one-week or three-months, nor changes in region-to-region RSFC. Exploratory analyses indicated that decreased ECN RSFC at one-week predicted increased mindfulness at three-months (r =-0.65). Conclusions These findings in a small cohort indicate that psilocybin affects ECN function within the psychedelic “afterglow” period. Our findings implicate ECN modulation as mediating psilocybin-induced, long-lasting increases in mindfulness. Although our findings implicate a neural pathway mediating lasting psilocybin effects, it is notable that changes in neuroimaging measures at three-months, when personality changes are observed, remain to be identified.

The low cost and precise tolerances of plastic injection moulded products are a major reason for the popularity of the manufacturing method. The tolerances are greatly influenced by the equipment, raw material and moulding process. One challenge is the raw material variation. This paper presents a production process using cycle based feedback of cycle mass, for control of part properties in the presence of material variation from dual sourcing. The part properties considered are part mass and outer dimensions. The process uses direct cycle mass feedback without additional process measurements in the proposed controller structure. The designed controller structure is tested in a multi-cavity mould while using raw materials from multiple vendors, encompassing five different grades. The results show a total decrease in part mass variance of approximately 50% and a decrease of length and width variance of approximately 40% compared to a moulding process with fixed settings.