Relapse to cocaine addiction is frequently associated with subjective reports of craving, a poorly understood state that precedes and accompanies cocaine-seeking behaviours1. It has been suggested2 that over the first few weeks of withdrawal from cocaine, human addicts become sensitized to drug-associated environmental cues that act as external stimuli for craving, although the evidence for this is inconsistent3. Here we provide behavioural evidence from laboratory animals suggesting that the onset of craving is delayed and that craving does not decay, but rather increases progressively, over a two-month withdrawal period.

Relapse to cocaine use after prolonged abstinence is an important clinical problem. This relapse is often induced by exposure to cues associated with cocaine use. To account for the persistent propensity for relapse, it has been suggested that cue-induced cocaine craving increases over the first several weeks of abstinence and remains high for extended periods. We and others identified an analogous phenomenon in rats that was termed 'incubation of cocaine craving': time-dependent increases in cue-induced cocaine-seeking over the first months after withdrawal from self-administered cocaine. Cocaine-seeking requires the activation of glutamate projections that excite receptors for alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) in the nucleus accumbens. Here we show that the number of synaptic AMPA receptors in the accumbens is increased after prolonged withdrawal from cocaine self-administration by the addition of new AMPA receptors lacking glutamate receptor 2 (GluR2). Furthermore, we show that these new receptors mediate the incubation of cocaine craving. Our results indicate that GluR2-lacking AMPA receptors could be a new target for drug development for the treatment of cocaine addiction. We propose that after prolonged withdrawal from cocaine, increased numbers of synaptic AMPA receptors combined with the higher conductance of GluR2-lacking AMPA receptors causes increased reactivity of accumbens neurons to cocaine-related cues, leading to an intensification of drug craving and relapse.

Using a rat model of drug craving, we found that the responsiveness to cocaine cues progressively increases or incubates over the first 60 d of cocaine withdrawal. Here we studied whether alterations in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) protein levels within the mesolimbic dopamine system are associated with this incubation phenomenon. BDNF is involved in synaptic plasticity and was found to enhance responding for cues associated with natural rewards. Rats were trained to press a lever to receive intravenous cocaine or oral sucrose for 6 hr/d for 10 d; each earned reward was paired with a tone-light cue. Resumption of lever-pressing behavior was then assessed on days 1, 30, or 90 of reward withdrawal. First, resistance to extinction was assessed during 6 hr in which lever presses were not reinforced and the cue was absent. Second, cue-induced reinstatement was assessed after extinction during 1 hr in which responding led to cue presentations. Other rats were killed without testing on days 1, 30, and 90 of reward withdrawal, and BDNF and nerve growth factor (NGF) protein levels were measured in the ventral tegmental area (VTA), accumbens, and amygdala. Lever pressing during extinction and cue-induced reinstatement tests of cocaine craving progressively increased after cocaine withdrawal. Time-dependent changes also were observed during the tests for sucrose craving, with maximal responding on day 30. BDNF, but not NGF, levels in the VTA, accumbens, and amygdala progressively increased after cocaine, but not sucrose, withdrawal. Time-dependent increases in BDNF levels may lead to synaptic modifications that underlie enhanced responsiveness to cocaine cues after prolonged withdrawal periods.

Disrupting Drug Memories In drug recovery programs, conditioned responses to drug cues can be inhibited by extinction protocols. However, extinguished behavioral responses can return after renewed exposure to the drug itself, or to drug-associated paraphernalia, and sometimes these responses reemerge spontaneously. Attempts have been made to disrupt cue-memory reconsolidation or to strengthen extinction learning, but these efforts have often relied on pharmacological agents that either are not approved for human use or cause problematic side effects. Xue et al. (p. 241 ; see the Perspective by Milton and Everitt ) have tried to circumvent the limitations of pharmacological approaches in daily retrieval trials conducted in rats within the short timeframe of the “reconsolidation window” before the extinction sessions reduced drug-induced reinstatement, spontaneous recovery, and renewal of drug seeking. When translated to heroin-addicted humans, similar retrieval trials before extinction sessions impaired cue-induced heroin craving up to 6 months later. This retrieval-extinction procedure is thus a promising non-pharmacological treatment for addiction.

Treatment of cocaine addiction is hampered by high rates of relapse even after prolonged drug abstinence. This relapse to compulsive cocaine use can be triggered by re-exposure to cocaine1, by re-exposure to stimuli previously associated with cocaine2 or by exposure to stress3. In laboratory rats, similar events reinstate cocaine seeking after prolonged withdrawal periods4,5,6, thus providing a model to study neuronal mechanisms underlying the relapse to cocaine. The endocannabinoid system has been implicated in a number of neuropsychiatric conditions, including drug addiction7,8. The active ingredient of marijuana, Δ9-tetrahydrocannabinol, activates the mesolimbic dopamine (DA) reward system9,10 and has rewarding effects in preclinical models of drug abuse8,11,12. We report here that the synthetic cannabinoid agonist, HU210 (ref. 13), provokes relapse to cocaine seeking after prolonged withdrawal periods. Furthermore, the selective CB1 receptor antagonist, SR141716A (ref. 14), attenuates relapse induced by re-exposure to cocaine-associated cues or cocaine itself, but not relapse induced by exposure to stress. These data reveal an important role of the cannabinoid system in the neuronal processes underlying relapse to cocaine seeking, and provide a rationale for the use of cannabinoid receptor antagonists for the prevention of relapse to cocaine use.

Contextual stimuli associated with drug exposure can modulate various effects of drugs, but little is known about their role in relapse to drug seeking.Using a renewal procedure, the authors report that drug-associated contextual stimuli play a critical role in relapse to drug-seeking previously maintained by a heroin-cocaine mixture (speedball).Rats were trained to self-administer speedball, after which drug-reinforced behavior was extinguished over 20 days in the self-administration context or in a different context.On the test day, rats exposed to the drug-associated context, after extinction in a different context, reliably renewed drug seeking.The authors suggest that the renewal procedure can be used to study mechanisms underlying relapse to drug seeking elicited by drug-associated contextual stimuli.

Footshock stress can reinstate cocaine-seeking behavior through a central action of the stress-associated neurohormone corticotropin-releasing factor (CRF). Here we report (1) that footshock stress releases CRF in the ventral tegmental area (VTA) of the rat brain, (2) that, in cocaine-experienced but not in cocaine-naive rats, this CRF acquires control over local glutamate release, (3) that CRF-induced glutamate release activates the mesocorticolimbic dopamine system, and (4) that, through this circuitry, footshock stress triggers relapse to drug seeking in cocaine-experienced animals. Thus, a long-lasting cocaine-induced neuroadaptation, presumably at the level of glutamate terminals in the VTA, appears to play an important role in stress-induced relapse to drug use. Similar neuroadaptations may be important for the comorbidity between addiction and other stress-related psychiatric disorders.

Environmental enrichment (EE) increases dentate gyrus (DG) neurogenesis and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels. However, running is considered an element of EE. To dissociate effects of physical activity and enrichment on hippocampal neurogenesis and BDNF levels, young female C57Bl/6 mice were housed under control, running, enrichment, or enrichment plus running conditions, and injected with bromodeoxyuridine. Cell genesis was assessed after 12 d and differentiation was analyzed 1 mo later. In addition, locomotor activity in the open field and hippocampal mature BDNF peptide levels were measured. Open-field adaptation was improved in all groups, compared to controls, but more so with running. New cell proliferation, survival, neuron number, and neurotrophin levels were enhanced only when running was accessible. We conclude that exercise is the critical factor mediating increased BDNF levels and adult hippocampal neurogenesis.