GZ
Gregory Zipfel
Author with expertise in Gliomas
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
9
(89% Open Access)
Cited by:
1,164
h-index:
54
/
i10-index:
175
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Brain tissue responses to ischemia

Jin‐Moo Lee et al.Sep 15, 2000
D
G
M
J
The brain is particularly vulnerable to ischemia. Complete interruption of blood flow to the brain for only 5 minutes triggers the death of vulnerable neurons in several brain regions, whereas 20–40 minutes of ischemia is required to kill cardiac myocytes or kidney cells. In part, the prominent vulnerability of brain tissue to ischemic damage reflects its high metabolic rate. Although the human brain represents only about 2.5% of body weight, it accounts for 25% of basal metabolism, a metabolic rate 3.5 times higher even than that of the brains of other primate species. In addition, central neurons have a near-exclusive dependence on glucose as an energy substrate, and brain stores of glucose or glycogen are limited. However, over the last 15 years, evidence has emerged indicating that energetics considerations and energy substrate limitations are not solely responsible for the brain’s heightened vulnerability to ischemia. Rather, it appears that the brain’s intrinsic cell-cell and intracellular signaling mechanisms, normally responsible for information processing, become harmful under ischemic conditions, hastening energy failure and enhancing the final pathways underlying ischemic cell death in all tissues, including free radical production, activation of catabolic enzymes, membrane failure, apoptosis, and inflammation. Since these common pathways are explored in other accompanying JCI Perspectives, we will emphasize the role of injury-enhancing signaling mechanisms specific to the central nervous system (CNS) and discuss potential therapeutic approaches to interrupting these mechanisms. Refinement of glutamate receptor antagonist approaches. A major limitation in past clinical trials of glutamate receptor antagonists has been dose ceilings imposed by drug side effects. Not unexpectedly, interfering with the brain’s major excitatory transmitter system can lead to alterations in motor or cognitive function (prominent with NMDA antagonists), or sedation (prominent with AMPA antagonists). It seems plausible that the therapeutic index of NMDA antagonist therapy might be improved by the utilization of subtype-selective agents, such as ifenprodil, an antagonist selective for the NR2B subtype of NMDA receptors. NR2B receptors are preferentially expressed in forebrain relative to hindbrain, so blocking these receptors may produce greater neuroprotection in forebrain with less interference with motor function than subtype-unselective NMDA antagonists. In addition, ifenprodil inhibition of NR2B receptors increases with increasing agonist stimulation, a “use dependency” that might increase drug effect at overactivated synapses relative to normal synapses (46). The neuroprotective efficacy of NMDA antagonist therapy might also be enhanced by combination with AMPA or kainate receptor antagonists, both to increase overall antiexcitotoxic efficacy on ischemic neurons, as well as specifically to extend protection to GABAergic neurons expressing Ca2+-permeable AMPA receptors, and oligodendrocytes. Indeed, failure to rescue GABAergic neurons while successfully rescuing nearby excitatory neurons might lead to an increase in local circuit excitation and seizure activity in stroke survivors. High-level pan-blockade of both NMDA and AMPA receptors could have problematic side effects, for example, respiratory depression, but these difficulties might be surmountable through the use of subtype-selective drugs. An alternative approach to blocking NMDA and AMPA receptors concurrently might be to reduce glutamate release, for example, through hypothermia or reduction of circuit excitability with GABA agonists or blockers of voltage-gated Na+ channels. Zinc-directed therapies. While current putative antiexcitotoxic therapies have focused on glutamate receptor activation and resultant Ca2+ overload, the pathological role of neuronal Zn2+ overload suggests additional targets for therapeutic intervention. Indeed, variable reduction of toxic Zn2+ influx may underlie some of the inconsistent beneficial effects of voltage-gated Ca2+-channel antagonists observed in animal models of transient global ischemia (47). Further delineation of the precise routes responsible for toxic Zn2+ may permit greater reduction in this toxic Zn2+ overload. Another possible approach would be to reduce Zn2+ release from nerve terminals. In settings where ischemia is anticipated, it may even prove possible to accomplish this via acute dietary zinc reduction, as anecdotal evidence in humans has suggested that such reduction profoundly disturbs brain function, likely due to reduction of transmitter Zn2+ release (48). Further off, one can envision strategies for modifying neuronal Zn2+ transporters to improve the extrusion or sequestration of intracellular Zn2+, or for upregulating intracellular Zn2+-binding proteins such as metallothioneins. Combination therapies. Recent implication of apoptosis in the pathogenesis of ischemic neuronal death raises an unsettling possibility that current efforts to block NMDA receptor-mediated Ca2+ influx may go too far, achieving the desired reduction of toxic calcium overload and excitotoxicity in some neurons, but then promoting apoptosis in other neurons through Ca2+ starvation (4). It is plausible that different neurons might sustain different levels of [Ca2+]i at different times, with neurons further from the ischemic core or at later time points after ischemia onset sustaining less calcium influx than counterparts in the acute ischemic core. These neurons may be damaged badly enough to trigger apoptosis, but their [Ca2+]i levels may fall below the “set point” optimal for promoting survival (49), such that broad and sustained NMDA receptor blockade promotes apoptosis, reducing the benefits to be had by attenuating calcium overload in other neurons. If this scenario proves valid, it may be possible to enhance the benefits and reduce the dangers of NMDA antagonists by concurrently administering antiapoptotic treatments. Dual inhibition of excitotoxic necrosis and ischemic apoptosis has shown promise in two experimental studies to date. Coadministration of the NMDA antagonist dextrophan with cycloheximide produced greater than 80% reduction in infarct volume following transient focal ischemia in rats, better than either agent alone (50); and Ma et al. (51) observed neuroprotective synergy between MK-801 and the caspase inhibitor N-benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp-fluoromethyl ketone (z-VAD.FMK) on both infarct size and therapeutic window. The combination of antiexcitotoxic strategies with thrombolysis has also been shown to provide additive protection in a rodent model of embolic stroke (52). On theoretical grounds, antioxidant drugs might be especially valuable in reducing reperfusion-induced injury, for example in association with thrombolytic therapy, or the deleterious component of certain growth factor actions.
0

The unruptured intracranial aneurysm treatment score

Nima Etminan et al.Aug 15, 2015
+68
K
R
N
We endeavored to develop an unruptured intracranial aneurysm (UIA) treatment score (UIATS) model that includes and quantifies key factors involved in clinical decision-making in the management of UIAs and to assess agreement for this model among specialists in UIA management and research.
0

Clinical Features and Outcome in North American Adults With Moyamoya Phenomenon

Christopher Hallemeier et al.Apr 28, 2006
+6
R
K
C
To describe baseline clinical features and outcomes of adults with moyamoya phenomenon treated at a single North American institution.We identified 34 adults with moyamoya phenomenon by review of angiographic records. Clinical presentation and baseline stroke risk factors were obtained by chart review. Follow-up was obtained prospectively. A 5-year Kaplan-Meier stroke risk was calculated.The median age was 42 (range 20 to 79) years. Twenty-five were women. The initial symptom was ischemia, hemorrhage, or asymptomatic in 24, 7, and 3 patients, respectively. Twenty-two had bilateral involvement and 12 had unilateral moyamoya vessels. Baseline stroke risk factors were similar between groups. The median follow-up in 31 living patients was 5.1 (range 0.2 to 19.6) years. Fourteen patients were treated with surgical revascularization (20 total hemispheres). In medically treated symptomatic hemispheres, the 5-year risk of recurrent ipsilateral stroke was 65% after the initial symptom and 27% after angiographic diagnosis. Patients with bilateral involvement presenting with ischemic symptoms were at the highest risk of subsequent stroke (n=17, 5-year risk of stroke with medical treatment after first symptom of 82%). In surgically treated hemispheres, the 5-year risk of perioperative or subsequent ipsilateral stroke or death was 17%. This was significantly different compared with medical treatment after first symptom (P=0.02) but not after angiographic diagnosis.Moyamoya phenomenon in North American adults is associated with a high risk of recurrent stroke, particularly those with bilateral involvement and ischemic symptoms. These data suggest a potential benefit with surgery if diagnosis could be made earlier.
1

Single Cell Atlas of Human Dura Reveals Cellular Meningeal Landscape and Insights into Meningioma Immune Response

Anthony Wang et al.Aug 3, 2021
+14
R
J
A
Abstract Recent investigation of the meninges, specifically the dura layer, has highlighted its importance in CNS immune surveillance beyond a purely structural role. However, most of our understanding of the meninges stems from the use of pre-clinical models rather than human samples. In this study, we use single cell RNA-sequencing to perform the first characterization of both non-tumor-associated human dura and meningioma samples. First, we reveal a complex immune microenvironment in human dura that is transcriptionally distinct from that of meningioma. In addition, through T cell receptor sequencing, we show significant TCR overlap between matched dura and meningioma samples. We also identify a functionally heterogeneous population of non-immune cell types and report copy-number variant heterogeneity within our meningioma samples. Our comprehensive investigation of both the immune and non-immune cell landscapes of human dura and meningioma at a single cell resolution provide new insight into previously uncharacterized roles of human dura.
1
Citation4
0
Save
29

Single-cell multi-omic analysis of the vestibular schwannoma ecosystem uncovers a nerve injury-like state

Thomas Barrett et al.Nov 19, 2022
+17
S
B
T
ABSTRACT Vestibular schwannomas (VS) are benign tumors that lead to significant neurologic and otologic morbidity. How VS heterogeneity and the tumor microenvironment (TME) contribute to the pathogenesis of these tumors remains poorly understood. We performed scRNA-seq on 15 VS samples, with paired scATAC-seq in six samples. We identified diverse Schwann cell (SC), stromal, and immune populations in the VS TME and found that repair-like and MHC-II antigen presenting subtype SCs are associated with increased myeloid cell infiltrate, implicating a nerve injury-like process. Deconvolution analysis of RNA-expression data from 175 tumors revealed Injury-like tumors are associated with larger tumor size, and scATAC-seq identified transcription factors associated with nerve repair among SCs from Injury-like tumors. Ligand-receptor analysis and functional in vitro experiments suggested that SCs recruit monocytes. Our study indicates that Injury-like SCs may cause tumor growth via myeloid cell recruitment and identifies molecular pathways that may be targeted to prevent tumor progression.
29
Citation2
0
Save
5

The conventional dendritic cell 1 subset primes CD8+ T cells and traffics tumor antigen to drive anti-tumor immunity in the brain

Jay Bowman-Kirigin et al.Sep 15, 2021
+16
R
B
J
Abstract The central nervous system (CNS) antigen presenting cell (APC) which primes anti-tumor CD8 + T cell responses remains undefined. Elsewhere, the conventional dendritic cell 1 (cDC1) performs this role. However, steady-state brain cDC1 are rare; cDC localize to choroid plexus and dura. Using preclinical glioblastoma models and cDC1-deficient mice, we explored the role of cDC1 in CNS anti-tumor immunity. We determined that cDC1 mediate checkpoint blockade-induced survival benefit and prime neoantigen-specific CD8 + T cells against brain tumors. We observed that cDC, including cDC1, isolated from the tumor, the dura, and the CNS-draining cervical lymph nodes harbored a traceable fluorescent tumor-antigen. In patient samples, we observed several APC subsets (including the CD141 + cDC1-equivalent) infiltrating glioblastomas, meningiomas, and dura. In these same subsets, we identified a tumor-specific fluorescent metabolite of 5- aminolevulinic acid, which labels tumor cells during fluorescence-guided glioblastoma resection. Together, these data elucidate the specialized behavior of cDC1 and suggest cDC1 play a significant role in CNS anti-tumor immunity. One Sentence Summary CNS cDC1 engage in previously undefined behavior to establish immune responses against brain tumors.
5
Citation2
0
Save
0

Isoflurane conditioning improves functional outcomes after peripheral nerve injury in a sciatic cut repair murine model

Yicong Xu et al.Aug 15, 2024
+3
G
Y
Y
Introduction Anesthetic conditioning has been shown to provide neuroprotection in several neurological disorders. Whether anesthetic conditioning provides protection against peripheral nerve injuries remains unknown. The aim of our current study is to investigate the impact of isoflurane conditioning on the functional outcomes after peripheral nerve injury (PNI) in a rodent sciatic nerve injury model. Methods Adult male Lewis rats underwent sciatic nerve cut and repair and exposed to none (Group 1, sham), single isoflurane exposure (Group 2), three-time isoflurane exposure (Group 3), and six-time isoflurane exposure (Group 4). Isoflurane conditioning was established by administration of 2% isoflurane for 1 hour, beginning 1-hour post sciatic nerve cut and repair. Groups 3 and 4 were exposed to isoflurane for 1 hour, 3 and 6 consecutive days respectively. Functional outcomes assessed included compound muscle action potential (CMAP), evoked muscle force (tetanic and specific tetanic force), wet muscle mass, and axonal counting. Results We observed an increase in axons, myelin width and a decrease in G-ratio in the isoflurane conditioning groups (3- and 6-days). This correlated with a significant improvement in tetanic and specific tetanic forces, observed in both groups 3 and 4. Discussion Isoflurane conditioning (3- and 6-day groups) resulted in improvement in functional outcomes at 12 weeks post peripheral nerve injury and repair in a murine model. Future experiments should be focused on identifying the therapeutic window of isoflurane conditioning and exploring the underlying molecular mechanisms responsible for isoflurane conditioning induced neuroprotection in PNI.
0
Citation1
0
Save
0

Non-invasive Auricular Vagus nerve stimulation for Subarachnoid Hemorrhage (NAVSaH): Protocol for a prospective, triple-blinded, randomized controlled trial

Anna Huguenard et al.Aug 23, 2024
+9
G
G
A
Background Inflammation has been implicated in driving the morbidity associated with subarachnoid hemorrhage (SAH). Despite understanding the important role of inflammation in morbidity following SAH, there is no current effective way to modulate this deleterious response. There is a critical need for a novel approach to immunomodulation that can be safely, rapidly, and effectively deployed in SAH patients. Vagus nerve stimulation (VNS) provides a non-pharmacologic approach to immunomodulation, with prior studies demonstrating VNS can reduce systemic inflammatory markers, and VNS has had early success treating inflammatory conditions such as arthritis, sepsis, and inflammatory bowel diseases. The aim of the Non-invasive Auricular Vagus nerve stimulation for Subarachnoid Hemorrhage (NAVSaH) trial is to translate the use of non-invasive transcutaneous auricular VNS (taVNS) to spontaneous SAH, with our central hypothesis being that implementing taVNS in the acute period following spontaneous SAH attenuates the expected inflammatory response to hemorrhage and curtails morbidity associated with inflammatory-mediated clinical endpoints. Materials and methods The overall objectives for the NAHSaH trial are to 1) Define the impact that taVNS has on SAH-induced inflammatory markers in the plasma and cerebrospinal fluid (CSF), 2) Determine whether taVNS following SAH reduces radiographic vasospasm, and 3) Determine whether taVNS following SAH reduces chronic hydrocephalus. Following presentation to a single enrollment site, enrolled SAH patients are randomly assigned twice daily treatment with either taVNS or sham stimulation for the duration of their intensive care unit stay. Blood and CSF are drawn before initiation of treatment sessions, and then every three days during a patient’s hospital stay. Primary endpoints include change in the inflammatory cytokine TNF-α in plasma and cerebrospinal fluid between day 1 and day 13, rate of radiographic vasospasm, and rate of requirement for long-term CSF diversion via a ventricular shunt. Secondary outcomes include exploratory analyses of a panel of additional cytokines, number and type of hospitalized acquired infections, duration of external ventricular drain in days, interventions required for vasospasm, continuous physiology data before, during, and after treatment sessions, hospital length of stay, intensive care unit length of stay, and modified Rankin Scale score (mRS) at admission, discharge, and each at follow-up appointment for up to two years following SAH. Discussion Inflammation plays a central role in morbidity following SAH. This NAVSaH trial is innovative because it diverges from the pharmacologic status quo by harnessing a novel non-invasive neuromodulatory approach and its known anti-inflammatory effects to alter the pathophysiology of SAH. The investigation of a new, effective, and rapidly deployable intervention in SAH offers a new route to improve outcomes following SAH. Trial registration Clinical Trials Registered, NCT04557618 . Registered on September 21, 2020, and the first patient was enrolled on January 4, 2021.
0

Federal and foundational research funding trends for cerebrovascular neurosurgeons: the decline of the cerebrovascular surgeon-scientist?

Sangami Pugazenthi et al.May 1, 2024
+7
L
A
S
The number of cerebrovascular (CV) surgeons has grown with the rise of endovascular neurosurgery. However, it is unclear whether the number of CV surgeon-scientists has concomitantly increased. With increasing numbers of CV neurosurgeons in the US workforce, the authors analyzed associated changes in National Institutes of Health (NIH) and Neurosurgery Research and Education Foundation (NREF) funding trends for CV surgeons over time.
0
0
Save