Abstract Background Tertiary lymphoid structures (TLSs) are transient ectopic lymphoid aggregates whose formation might be caused by chronic inflammation states, such as cancer. The presence of TLS is associated with a favorable prognosis in most solid malignancies. The recognition of the relevance of TLS to cancer has led to a growing interest in TLS as an immunomodulatory target to enhance tumor immunity, although how TLSs are induced in the tumor microenvironment (TME) and how they affect patient survival are not well understood. Methods TLS distribution in relation to tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and related gene expression were investigated in high grade serous ovarian cancer (HGSC) specimens. CXCL13 expression, which is strongly associated with TLS, and its localization in immune cells, were examined. We explored the tumor microenvironment for CXCL13 secretion by adding various inflammatory cytokines in vitro . The induction of TLS by CXCL13 was examined in a mouse model of ovarian cancer. Results CXCL13 gene expression correlated with TLS formation and the infiltration of T cells and B cells, and was a favorable prognostic factor for HGSC patients. The coexistence of CD8 + T cells and B-cell lineages in the TME was associated with a better prognosis of HGSC and was closely related to the presence of TLSs. CXCL13 expression was predominantly coincident with CD4 + T cells in TLSs and CD8 + T cells in TILs, and shifted from CD4 + T cells to CD21 + follicular dendritic cells as the TLS matured. Although TGF-β was reported to stimulate CXCL13 production, our in vitro results revealed that CXCL13 secretion was promoted in CD4 + T cells under TGF-β + IL-2-restricted conditions and in CD8 + T cells under TGF-β + IL-12-rich conditions. In a mouse model of ovarian cancer, recombinant CXCL13 induced TLSs and enhanced survival by the infiltration of CD8 + T cells. Conclusions TLS formation was promoted by CXCL13-producing CD4 + T cells and TLSs facilitated the coordinated antitumor responses of cellular and humoral immunity in ovarian cancer.

There is no established risk score for anticoagulant-related bleeding during the acute phase in patients with pulmonary embolism (PE). The Syncope, Anemia, Renal Dysfunction (PE-SARD) bleeding score was developed to predict early major bleeding, but has not yet been fully externally validated.

Abstract Recent studies have reported cancer-associated mutations in normal endometrium. Mutations in eutopic endometrium may lead to endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer. We investigated PIK3CA mutations ( PIK3CA m) for three hotspots (E542K, E545K, H1047R) in eutopic endometrium in patients with ovarian cancer and endometriosis from formalin-fixed paraffin-embedded specimens by laser-capture microdissection and droplet digital PCR. The presence of PIK3CA m in eutopic endometrial glands with mutant allele frequency ≥15% were as follows: ovarian clear cell carcinoma (OCCC) with PIK3CA m in tumors, 20/300 hotspots in 11/14 cases; OCCC without PIK3CA m, 42/78 hotspots in 11/12 cases; high-grade serous ovarian carcinoma, 8/45 hotspots in 3/5 cases; and endometriotic cysts, 5/63 hotspots in 5/6 cases. These rates were more frequent than in non-cancer non-endometriosis controls (7/309 hotspots in 5/17 cases). In OCCC without PIK3CA m, 7/12 (58%) cases showed multiple hotspot mutations in the same eutopic endometrial glands. In 3/54 (5.6%) cases, PIK3CA m was found in eutopic endometrial stroma. Multi-sampling of the OCCC tumors with PIK3CA m showed intratumor heterogeneity in three of eight cases. In two cases, PIK3CA m was detected in the stromal component of the tumor. Homogenous PIK3CA m in the epithelial component of the tumor matched the mutation in eutopic endometrial glands in only one case. Eutopic endometrial glands in ovarian cancer and endometriosis show high frequency of PIK3CA m that is not consistent with tumors, and multiple hotspot mutations are often found in the same glands. Our results suggest that most PIK3CA m in eutopic endometrial glands are passenger rather than driver mutations.

ABSTRACT Co‐infections with human papillomavirus (HPV) of multiple genotypes mainly occur due to increased sexual activity. To address the prevalence and trend of HPV co‐infections in Japan, HPV‐type‐specific data from Japanese women ( n = 8128) aged < 40 years and newly diagnosed with cervical abnormalities at 24 hospitals between 2012 and 2023 were analyzed. These included cervical intraepithelial neoplasia grade 1/2 (CIN1/2, n = 2745), CIN3/adenocarcinoma in situ (AIS) ( n = 3953), and invasive cervical cancer (ICC, n = 1430). For women enrolled in this study since 2019, information on sexual behaviors was collected via a self‐administered questionnaire. Time‐trend analyses by disease category showed significant declines in the prevalence of multiple HPV infections in CIN1/2 (49.1%−38.3%, p trend = 0.0004), CIN3/AIS (44.7%–31.5%, p trend = 0.0002), and ICC (26.7%–10.5%, p trend < 0.0001) during the last decade. When these data were analyzed separately for women aged 20–29 and 30–39 years, similar declining trends were observed in each disease category. Using data from 2111 women for whom information on sexual history was available, the number of sexual partners was strongly associated with increased multiple HPV infections ( p < 0.0001). In conclusion, the declining prevalence of HPV co‐infections in cervical cancer and its precursors may reflect a decrease in sexual activity among Japanese women of reproductive age.