Reports of long-lasting coronavirus disease 2019 (COVID-19) symptoms, the so-called ‘long COVID’, are rising but little is known about prevalence, risk factors or whether it is possible to predict a protracted course early in the disease. We analyzed data from 4,182 incident cases of COVID-19 in which individuals self-reported their symptoms prospectively in the COVID Symptom Study app1. A total of 558 (13.3%) participants reported symptoms lasting ≥28 days, 189 (4.5%) for ≥8 weeks and 95 (2.3%) for ≥12 weeks. Long COVID was characterized by symptoms of fatigue, headache, dyspnea and anosmia and was more likely with increasing age and body mass index and female sex. Experiencing more than five symptoms during the first week of illness was associated with long COVID (odds ratio = 3.53 (2.76–4.50)). A simple model to distinguish between short COVID and long COVID at 7 days (total sample size, n = 2,149) showed an area under the curve of the receiver operating characteristic curve of 76%, with replication in an independent sample of 2,472 individuals who were positive for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. This model could be used to identify individuals at risk of long COVID for trials of prevention or treatment and to plan education and rehabilitation services. Analysis of data from the COVID Symptom Study app reveals fatigue, headache, dyspnea and anosmia as key attributes of long COVID, with those experiencing five or more symptoms during the first week of being at increased risk of prolonged disease.

BackgroundThe SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 was first identified in December, 2020, in England. We aimed to investigate whether increases in the proportion of infections with this variant are associated with differences in symptoms or disease course, reinfection rates, or transmissibility.MethodsWe did an ecological study to examine the association between the regional proportion of infections with the SARS-CoV-2 B.1.1.7 variant and reported symptoms, disease course, rates of reinfection, and transmissibility. Data on types and duration of symptoms were obtained from longitudinal reports from users of the COVID Symptom Study app who reported a positive test for COVID-19 between Sept 28 and Dec 27, 2020 (during which the prevalence of B.1.1.7 increased most notably in parts of the UK). From this dataset, we also estimated the frequency of possible reinfection, defined as the presence of two reported positive tests separated by more than 90 days with a period of reporting no symptoms for more than 7 days before the second positive test. The proportion of SARS-CoV-2 infections with the B.1.1.7 variant across the UK was estimated with use of genomic data from the COVID-19 Genomics UK Consortium and data from Public Health England on spike-gene target failure (a non-specific indicator of the B.1.1.7 variant) in community cases in England. We used linear regression to examine the association between reported symptoms and proportion of B.1.1.7. We assessed the Spearman correlation between the proportion of B.1.1.7 cases and number of reinfections over time, and between the number of positive tests and reinfections. We estimated incidence for B.1.1.7 and previous variants, and compared the effective reproduction number, Rt, for the two incidence estimates.FindingsFrom Sept 28 to Dec 27, 2020, positive COVID-19 tests were reported by 36 920 COVID Symptom Study app users whose region was known and who reported as healthy on app sign-up. We found no changes in reported symptoms or disease duration associated with B.1.1.7. For the same period, possible reinfections were identified in 249 (0·7% [95% CI 0·6–0·8]) of 36 509 app users who reported a positive swab test before Oct 1, 2020, but there was no evidence that the frequency of reinfections was higher for the B.1.1.7 variant than for pre-existing variants. Reinfection occurrences were more positively correlated with the overall regional rise in cases (Spearman correlation 0·56–0·69 for South East, London, and East of England) than with the regional increase in the proportion of infections with the B.1.1.7 variant (Spearman correlation 0·38–0·56 in the same regions), suggesting B.1.1.7 does not substantially alter the risk of reinfection. We found a multiplicative increase in the Rt of B.1.1.7 by a factor of 1·35 (95% CI 1·02–1·69) relative to pre-existing variants. However, Rt fell below 1 during regional and national lockdowns, even in regions with high proportions of infections with the B.1.1.7 variant.InterpretationThe lack of change in symptoms identified in this study indicates that existing testing and surveillance infrastructure do not need to change specifically for the B.1.1.7 variant. In addition, given that there was no apparent increase in the reinfection rate, vaccines are likely to remain effective against the B.1.1.7 variant.FundingZoe Global, Department of Health (UK), Wellcome Trust, Engineering and Physical Sciences Research Council (UK), National Institute for Health Research (UK), Medical Research Council (UK), Alzheimer's Society.

Research into the disequilibrium of microglial phenotypes has become an area of intense focus in neurodegenerative disease as a potential mechanism that contributes to chronic neuroinflammation and neuronal loss in Parkinson's disease (PD). There is growing evidence that neuroinflammation accompanies and may promote progression of alpha-synuclein (Asyn)-induced nigral dopaminergic (DA) degeneration. From a therapeutic perspective, development of immunomodulatory strategies that dampen overproduction of pro-inflammatory cytokines from chronically activated immune cells and induce a pro-phagocytic phenotype is expected to promote Asyn removal and protect vulnerable neurons. Cannabinoid receptor-2 (CB2) is highly expressed on activated microglia and peripheral immune cells, is upregulated in the substantia nigra of individuals with PD and in mouse models of nigral degeneration. Furthermore, modulation of CB2 protects against rotenone-induced nigral degeneration; however, CB2 has not been pharmacologically and selectively targeted in an Asyn model of PD. Here, we report that 7 weeks of peripheral administration of CB2 inverse agonist SMM-189 reduced phosphorylated (pSer129) alpha-synuclein in the substantia nigra compared to vehicle treatment. Additionally, SMM-189 delayed Asyn-induced immune cell infiltration into the brain as determined by flow cytometry, increased CD68 protein expression, and elevated wound-healing-immune-mediator gene expression. Additionally, peripheral immune cells increased wound-healing non-classical monocytes and decreased pro-inflammatory classical monocytes. In vitro analysis of RAW264.7 macrophages treated with lipopolysaccharide (LPS) and SMM-189 revealed increased phagocytosis as measured by the uptake of fluorescence of pHrodo E. coli bioparticles. Together, results suggest that targeting CB2 with SMM-189 skews immune cell function toward a phagocytic phenotype and reduces toxic aggregated species of Asyn. Our novel findings demonstrate that CB2 may be a target to modulate inflammatory and immune responses in proteinopathies.

Inflammation has been linked to the development of nonmotor symptoms in Parkinson's disease (PD), which greatly impact patients' quality of life and can often precede motor symptoms. Suitable animal models are critical for our understanding of the mechanisms underlying disease and the associated prodromal disturbances. The neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated monkey model is commonly seen as a "gold standard" model that closely mimics the clinical motor symptoms and the nigrostriatal dopaminergic loss of PD, however MPTP toxicity extends to other nondopaminergic regions. Yet, there are limited reports monitoring the MPTP-induced progressive central and peripheral inflammation as well as other nonmotor symptoms such as gastrointestinal function and microbiota. The main objective of this study is to gain a broader understanding of central and peripheral inflammatory dysfunction triggered by exposure to a neurotoxicant known to degenerate nigral dopaminergic neurons in order to understand the potential role of inflammation in prodromal/pre-motor features of PD-like degeneration in a progressive non-human primate model of the disease. We measured inflammatory proteins in plasma and CSF and performed [18F]FEPPA PET scans to evaluate translocator proteins (TSPO) or microglial activation in a small cohort of rhesus monkeys (n=5) given weekly low doses of MPTP (0.2-0.8 mg/kg, im). Additionally, monkeys were evaluated for working memory and executive function using various behavior tasks and for gastrointestinal hyperpermeability and microbiota composition. Monkeys were also treated with novel TNF inhibitor XPro1595 (10mg/kg, n=3) or vehicle (n=2) every three days starting 11 weeks after the initiation of MPTP to determine whether nonmotor symptoms are tied to TNF signaling and whether XPro1595 would alter inflammation and microglial behavior in a progressive model of PD. Our analyses revealed sex-dependent sensitivity to MPTP that resulted in early microglial activation by PET, acute plasma IL-6 and CSF TNF, and earlier parkinsonism as measured by motor deficits in males compared to female monkeys. Sex differences were also identified in microbiota and their metabolites and targeted short chain fatty acids at both basal levels and in response to MPTP. Both sexes displayed cognitive impairment prior to a significant motor phenotype. Importantly, XPro1595 shifted peripheral and central inflammation, and significantly reduced CD68-immunoreactivity in the colon. As such, our findings revealed a sexually dimorphic inflammatory response to chronic MPTP treatment and suggest that males may have higher vulnerability than females to inflammation-induced degeneration. If these findings reflect potential differences in humans, these sex differences have significant implications for therapeutic development of inflammatory targets in the clinic.

PurposeThe purposes of this study were to evaluate the clinical outcome scores of an arthroscopic margin convergence technique without the use of suture anchors to repair different types of rotator cuff tears and to determine if the type or extent of the tear has an effect on clinical outcome scores following this procedure.MethodsPatients receiving arthroscopic margin convergence repair without suture anchors for rotator cuff tears from 2013-2018 were retrospectively analyzed. Arthroscopically determined partial or full thickness rotator cuff tears with a minimum follow up of 20 months were included. Outcomes were assessed using the American Shoulder and Elbow Surgeons Shoulder Score (ASES), the UCLA Shoulder Score (UCLA) and the Visual Analog Scale (VAS). A two-tailed distribution paired t-test was used to determine statistical significance (p <0.05) between pre-operative scores and scores at final follow-up. Correlation tests and linear regression analysis were used to determine the correlation between various clinical variables and outcomes. A cohort specific minimal clinically important difference (MCID) was performed for each outcome score, calculated by ½ SD of the delta score.Results38 patients were included for analysis. Twelve patients had partial-thickness tears and 26 patients had full-thickness tears. The mean postoperative follow-up period was 33.9 (range, 22.2-94.5) months, with a minimum follow-up period of 22 months. The mean age of the patients was 62±15.1 years. The MCID values for ASES, UCLA, and VAS were 9.68, 2.92, and 1.13, respectively. There were significant improvements in the ASES (29.3 ±18.3 pre-op to 93.7±8.3 post-op, p =0.001), UCLA (14.3 ± 6.2 pre-op to 32.8 ± 2.6 post-op, p = 0.001), and VAS (7.37 ± 1.8 pre-op to 0.63 ± 1.02 post-op p= 0.001) clinical outcome scores. However, patients with either Patte Stage 3 retraction or U-shaped tears had significantly lower clinical outcome scores (ASES: p=.033, UCLA: p=.020 for Stage 3 retraction; ASES: p=.047, UCLA: p=.050 for U-shaped tears) compared to patients with less severe retraction or differently shaped tears.ConclusionThe arthroscopic margin convergence technique without the use of suture anchors may be a suitable option in patients with partial or full thickness rotator cuff tears. The purposes of this study were to evaluate the clinical outcome scores of an arthroscopic margin convergence technique without the use of suture anchors to repair different types of rotator cuff tears and to determine if the type or extent of the tear has an effect on clinical outcome scores following this procedure. Patients receiving arthroscopic margin convergence repair without suture anchors for rotator cuff tears from 2013-2018 were retrospectively analyzed. Arthroscopically determined partial or full thickness rotator cuff tears with a minimum follow up of 20 months were included. Outcomes were assessed using the American Shoulder and Elbow Surgeons Shoulder Score (ASES), the UCLA Shoulder Score (UCLA) and the Visual Analog Scale (VAS). A two-tailed distribution paired t-test was used to determine statistical significance (p <0.05) between pre-operative scores and scores at final follow-up. Correlation tests and linear regression analysis were used to determine the correlation between various clinical variables and outcomes. A cohort specific minimal clinically important difference (MCID) was performed for each outcome score, calculated by ½ SD of the delta score. 38 patients were included for analysis. Twelve patients had partial-thickness tears and 26 patients had full-thickness tears. The mean postoperative follow-up period was 33.9 (range, 22.2-94.5) months, with a minimum follow-up period of 22 months. The mean age of the patients was 62±15.1 years. The MCID values for ASES, UCLA, and VAS were 9.68, 2.92, and 1.13, respectively. There were significant improvements in the ASES (29.3 ±18.3 pre-op to 93.7±8.3 post-op, p =0.001), UCLA (14.3 ± 6.2 pre-op to 32.8 ± 2.6 post-op, p = 0.001), and VAS (7.37 ± 1.8 pre-op to 0.63 ± 1.02 post-op p= 0.001) clinical outcome scores. However, patients with either Patte Stage 3 retraction or U-shaped tears had significantly lower clinical outcome scores (ASES: p=.033, UCLA: p=.020 for Stage 3 retraction; ASES: p=.047, UCLA: p=.050 for U-shaped tears) compared to patients with less severe retraction or differently shaped tears. The arthroscopic margin convergence technique without the use of suture anchors may be a suitable option in patients with partial or full thickness rotator cuff tears.