Homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH) is a rare life-threatening condition characterized by markedly elevated circulating levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and accelerated, premature atherosclerotic cardiovascular disease (ACVD). Given recent insights into the heterogeneity of genetic defects and clinical phenotype of HoFH, and the availability of new therapeutic options, this Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society (EAS) critically reviewed available data with the aim of providing clinical guidance for the recognition and management of HoFH. Early diagnosis of HoFH and prompt initiation of diet and lipid-lowering therapy are critical. Genetic testing may provide a definitive diagnosis, but if unavailable, markedly elevated LDL-C levels together with cutaneous or tendon xanthomas before 10 years, or untreated elevated LDL-C levels consistent with heterozygous FH in both parents, are suggestive of HoFH. We recommend that patients with suspected HoFH are promptly referred to specialist centres for a comprehensive ACVD evaluation and clinical management. Lifestyle intervention and maximal statin therapy are the mainstays of treatment, ideally started in the first year of life or at an initial diagnosis, often with ezetimibe and other lipid-modifying therapy. As patients rarely achieve LDL-C targets, adjunctive lipoprotein apheresis is recommended where available, preferably started by age 5 and no later than 8 years. The number of therapeutic approaches has increased following approval of lomitapide and mipomersen for HoFH. Given the severity of ACVD, we recommend regular follow-up, including Doppler echocardiographic evaluation of the heart and aorta annually, stress testing and, if available, computed tomography coronary angiography every 5 years, or less if deemed necessary. This EAS Consensus Panel highlights the need for early identification of HoFH patients, prompt referral to specialized centres, and early initiation of appropriate treatment. These recommendations offer guidance for a wide spectrum of clinicians who are often the first to identify patients with suspected HoFH.

Statin treatment and variants in the gene encoding HMG-CoA reductase are associated with reductions in both the concentration of LDL cholesterol and the risk of coronary heart disease, but also with modest hyperglycaemia, increased bodyweight, and modestly increased risk of type 2 diabetes, which in no way offsets their substantial benefits. We sought to investigate the associations of LDL cholesterol-lowering PCSK9 variants with type 2 diabetes and related biomarkers to gauge the likely effects of PCSK9 inhibitors on diabetes risk.In this mendelian randomisation study, we used data from cohort studies, randomised controlled trials, case control studies, and genetic consortia to estimate associations of PCSK9 genetic variants with LDL cholesterol, fasting blood glucose, HbA1c, fasting insulin, bodyweight, waist-to-hip ratio, BMI, and risk of type 2 diabetes, using a standardised analysis plan, meta-analyses, and weighted gene-centric scores.Data were available for more than 550 000 individuals and 51 623 cases of type 2 diabetes. Combined analyses of four independent PCSK9 variants (rs11583680, rs11591147, rs2479409, and rs11206510) scaled to 1 mmol/L lower LDL cholesterol showed associations with increased fasting glucose (0·09 mmol/L, 95% CI 0·02 to 0·15), bodyweight (1·03 kg, 0·24 to 1·82), waist-to-hip ratio (0·006, 0·003 to 0·010), and an odds ratio for type diabetes of 1·29 (1·11 to 1·50). Based on the collected data, we did not identify associations with HbA1c (0·03%, -0·01 to 0·08), fasting insulin (0·00%, -0·06 to 0·07), and BMI (0·11 kg/m2, -0·09 to 0·30).PCSK9 variants associated with lower LDL cholesterol were also associated with circulating higher fasting glucose concentration, bodyweight, and waist-to-hip ratio, and an increased risk of type 2 diabetes. In trials of PCSK9 inhibitor drugs, investigators should carefully assess these safety outcomes and quantify the risks and benefits of PCSK9 inhibitor treatment, as was previously done for statins.British Heart Foundation, and University College London Hospitals NHS Foundation Trust (UCLH) National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre.

Similar to other industrialized countries, Germany's population is ageing. Whereas some people enjoy good physical and cognitive health into old age, others suffer from a multitude of age-related disorders and impairments which reduce life expectancy and affect quality of life. To identify and characterize the factors associated with ‘healthy’ vs. ‘unhealthy’ ageing, we have launched the Berlin Aging Study II (BASE-II), a multidisciplinary and multi-institutional project that ascertains a large number of ageing-related variables from a wide range of different functional domains. Phenotypic assessments include factors related to geriatrics and internal medicine, immunology, genetics, psychology, sociology and economics. Baseline recruitment of the BASE-II cohort was recently completed and has led to the sampling of 1600 older adults (age range 60–80 years), as well as 600 younger adults (20–35 years) serving as the basic population for in-depth analyses. BASE-II data are linked to the German Socio-Economic Panel Study (SOEP), a long-running panel survey representative of the German population, to estimate sample selectivity. A major goal of BASE-II is to facilitate collaboration with other research groups by freely sharing relevant phenotypic and genotypic data with qualified outside investigators.

Statin-related muscle side effects are a constant healthcare problem since patient compliance is dependent on side effects. Statins reduce plasma cholesterol levels and can prevent secondary cardiovascular disease. Although statin-induced muscle damage has been studied, preventive or curative therapies are yet to be reported.We exposed primary human muscle cell populations (n=25) to a lipophilic (simvastatin) and a hydrophilic (rosuvastatin) statin and analyzed their expressome. Data and pathway analyses included GOrilla, Reactome and DAVID. We measured mevalonate intracellularly and analyzed eicosanoid profiles secreted by human muscle cells. Functional assays included proliferation and differentiation quantification.More than 1800 transcripts and 900 proteins were differentially expressed after exposure to statins. Simvastatin had a stronger effect on the expressome than rosuvastatin, but both statins influenced cholesterol biosynthesis, fatty acid metabolism, eicosanoid synthesis, proliferation, and differentiation of human muscle cells. Cultured human muscle cells secreted ω-3 and ω-6 derived eicosanoids and prostaglandins. The ω-6 derived metabolites were found at higher levels secreted from simvastatin-treated primary human muscle cells. Eicosanoids rescued muscle cell differentiation.Our data suggest a new aspect on the role of skeletal muscle in cholesterol metabolism. For clinical practice, the addition of omega-n fatty acids could be suitable to prevent or treat statin-myopathy.

Identification of epistasis affecting complex human traits has been challenging. Focusing on known coronary artery disease (CAD) risk loci, we explore pairwise statistical interactions between 8,068 SNPs from ten CAD genome-wide association studies (n=30,180). We discovered rs1800769 and rs9458001 in the vicinity of the LPA locus to interact in modulating CAD risk (P=1.75e-13). Specific genotypes (e.g., rs1800769 CT) displayed either significantly decreased or increased risk for CAD in the context of genotypes of the respective other SNP (e.g., rs9458001 GG vs. AA). In the UK Biobank (n=450,112) significant interaction of this SNP pair was replicated for CAD (P=3.09e-22), and was also found for aortic valve stenosis (P=6.95e-7) and peripheral arterial disease (P=2.32e-4). Identical interaction patterns affected circulating lipoprotein(a) (n=5,953; P=8.7e-32) and hepatic apolipoprotein(a) (apo(a)) expression (n=522, P=2.6e-11). We further interrogated potential biological implications of the variants and propose a mechanism explaining epistasis that ultimately may translate to substantial cardiovascular risks.

Purpose: The LipidCardio Study was established for in-depth analyses of cardiovascular risk factors, providing well-defined cardiovascular and metabolic phenotypes. Particularly the role of lipoproteins in the pathobiological process and treatment of cardiovascular disease will be a main focus. Participants: 1.005 individuals aged 21 years and older undergoing cardiac catheterization during 17 months at a tertiary academic cardiology center were enrolled. The baseline data set contains detailed phenotyping, broad biochemical parameters, genetic data, but also standardized personal and family history, a screening test for cognitive impairment, pulse wave analysis and measurements of hand grip strength, amongst others. Blood samples were stored in a biobank for future analyses. Findings to date: The mean age of the participants at enrolment was 70.9 (SD 11.1) years (70% male). Coronary angiography provided evidence of obstructive coronary artery disease (CAD) in 69.9% of participants. Those with evidence of CAD were significantly more likely to be male, inactive, diabetic and with a family history of cardiovascular disease than participants without CAD. 20% of patients had lipoprotein(a) [Lp(a)] concentrations above 106.9 nmol/L (fifth quintile). These patients had significantly increased odds of obstructive CAD compared to participants in quintiles 1-4 (OR 1.70, 95% CI 1.17 to 2.48, p=0.005). There was reasonable evidence that with increasing severity of CAD the odds of having elevated Lp(a) increased. We were able to replicate the established strong association between specified single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the LPA gene (rs10455872, rs3798220 and rs186696265) and the APOE gene (rs7412), and the concentration of Lp(a), validating our phenotype database and biobank. Future plans: Mortality information will be obtained in two-year intervals. Follow-up phone interviews will be conducted at 3, and 6 years after enrolment. We seek to cooperate with other researchers in the field, e.g. by sharing data and biobank samples. Registration: not applicable, purely observational study

Artificial sweeteners are widely used sugar substitutes, but little is known about their long-term effects on cardiometabolic disease risks. Here we examined the commonly used sugar substitute erythritol and atherothrombotic disease risk. In initial untargeted metabolomics studies in patients undergoing cardiac risk assessment (n = 1,157; discovery cohort, NCT00590200), circulating levels of multiple polyol sweeteners, especially erythritol, were associated with incident (3 year) risk for major adverse cardiovascular events (MACE; includes death or nonfatal myocardial infarction or stroke). Subsequent targeted metabolomics analyses in independent US (n = 2,149, NCT00590200) and European (n = 833, DRKS00020915) validation cohorts of stable patients undergoing elective cardiac evaluation confirmed this association (fourth versus first quartile adjusted hazard ratio (95% confidence interval), 1.80 (1.18–2.77) and 2.21 (1.20–4.07), respectively). At physiological levels, erythritol enhanced platelet reactivity in vitro and thrombosis formation in vivo. Finally, in a prospective pilot intervention study (NCT04731363), erythritol ingestion in healthy volunteers (n = 8) induced marked and sustained (>2 d) increases in plasma erythritol levels well above thresholds associated with heightened platelet reactivity and thrombosis potential in in vitro and in vivo studies. Our findings reveal that erythritol is both associated with incident MACE risk and fosters enhanced thrombosis. Studies assessing the long-term safety of erythritol are warranted.

To check claims of a "loneliness epidemic," we examined whether current cohorts of older adults report higher levels and/or steeper age-related increases in loneliness than earlier-born peers. Specifically, we used 1,068 age-matched longitudinal reports (M

Abstract Background The microbially generated amino acid-derived metabolite imidazole propionate (ImP) contributes to the pathogenesis of type 2 diabetes. However, the effect of ImP on endothelial cell physiology and its role in atherosclerotic coronary artery disease (CAD) is unknown. Using both human and animal model studies, we investigated the potential contributory role of ImP in the development of atherosclerosis. Methods Plasma levels of ImP were measured in patients undergoing elective cardiac angiography (n = 831) by means of ultra high-performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. Odds ratios (ORs) and corresponding 95% confidence intervals for CAD were calculated based on the ImP quartiles using both univariable and multivariable logistic regression models. Atheroprone apolipoprotein E -/- ( Apoe -/- ) mice fed a high-fat diet were additionally treated with ImP (800 µg) or vehicle and aortic atherosclerotic lesion area was evaluated after 12 weeks. In a mouse model of carotid artery injury, the effect of ImP on vascular regeneration was examined. Using human aortic endothelial cells (HAECs) the effect of ImP on functional properties of endothelial cells were assessed. Next-generation sequencing, western blot analysis, siRNA-based gene knockdown and tamoxifen-inducible Cre-loxP experiments were performed to investigate ImP-mediated molecular mechanisms. Results Plasma ImP levels in subjects undergoing cardiac evaluation were associated with increased risk for prevalent CAD. In atheroprone Apoe -/- mice ImP increased atherosclerotic lesion size. We found that ImP dose-dependently impaired migratory and angiogenic properties of human endothelial cells, and promoted an increased inflammatory response. Long-term exposure to ImP impaired the repair potential of the endothelium after an arterial insult. Mechanistically, ImP attenuated insulin receptor signaling by suppressing PI3K/AKT pathway leading to the sustained activation of the forkhead box protein O1 (FOXO1) transcription factor. Genetic inactivation of endothelial FOXO1 signaling in ImP-treated mice enhanced the angiogenic activity and preserved the vascular repair capacity of endothelial cells after carotid injury. Conclusions Our findings reveal a hitherto unknown role of the microbially produced histidine-derived metabolite ImP in endothelial dysfunction and atherosclerosis, suggesting that ImP metabolism is a potential therapeutic target in atherosclerotic cardiovascular disease.

Tyrosine is precursor for monoamine neurotransmitters such as dopamine (DA), which is one of the key neurotransmitters in the frontostriatal network and of crucial relevance for mental disorders. Recent research reported that high dose tyrosine application resulted in increased brain DA synthesis, which is consistent with the observation of positive associations between daily tyrosine intake and cognitive test performance. In the present study, we investigated the associations between working memory (WM) dependent tasks and self-reported nutritional tyrosine intake within a large group of healthy elderly humans (286 subjects) by additionally including brain functional data. We observed a negative correlation between tyrosine intake and resting-state functional connectivity (rsFC) between the striatum (putamen) and the prefrontal cortex. That is to say, we found higher rsFC in individuals consuming less tyrosine per day. At the same time, this increased rsFC or hyperconnectivity was associated with lower WM performance. These findings suggest that lower or insufficient supply of tyrosine might result in dysfunctional connectivity between striatal and frontal regions leading to lower WM capacity in healthy elderly humans.