Summary We consider the problem of testing null hypotheses that include restrictions on the variance component in a linear mixed model with one variance component and we derive the finite sample and asymptotic distribution of the likelihood ratio test and the restricted likelihood ratio test. The spectral representations of the likelihood ratio test and the restricted likelihood ratio test statistics are used as the basis of efficient simulation algorithms of their null distributions. The large sample χ2 mixture approximations using the usual asymptotic theory for a null hypothesis on the boundary of the parameter space have been shown to be poor in simulation studies. Our asymptotic calculations explain these empirical results. The theory of Self and Liang applies only to linear mixed models for which the data vector can be partitioned into a large number of independent and identically distributed subvectors. One-way analysis of variance and penalized splines models illustrate the results.

Reduced kidney function is a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality, and both heart failure (HF) and kidney failure incidences are increasing. This study therefore sought to determine the effect of decreased kidney function on HF incidence in a population-based study of middle-aged adults. From 1987 through 2002, 14,857 participants of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study who were free of prevalent HF at baseline were followed for incident HF hospitalization or death (International Classification of Diseases, Ninth Revision/10th Revision 428/I50). Estimated GFR (eGFR) was calculated using the abbreviated Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation, and kidney function was categorized as normal (eGFR ≥90 ml/min per 1.73 m2; n = 7143), mildly reduced (eGFR 60 to 89 ml/min per 1.73 m2; n = 7311), and moderately/severely reduced (eGFR <60 ml/min per 1.73 m2; n = 403). Cox proportional hazards models were used to control for demographic and cardiovascular risk factors; analyses were stratified by the presence of coronary heart disease at baseline. During a mean follow-up of 13.2 yr, 1193 participants developed HF. The incidence of HF was three-fold higher for individuals with eGFR <60 ml/min per 1.73 m2 compared to the reference group with eGFR ≥90 ml/min per 1.73 m2 (18 versus 6 per 1000 person-years). The overall adjusted relative hazard of developing HF was 1.94 (1.49 to 2.53) for individuals with eGFR <60 ml/min per 1.73 m2 compared to the reference group and was significantly increased for individuals with and without prevalent coronary heart disease at baseline. A substantially greater decline in kidney function occurred in individuals concomitant with HF hospitalization/death compared to those who did not develop HF. In summary, middle-aged adults with moderately/severely reduced kidney function are at high risk for developing HF.

Short-term variability in measures of glycemia has important implications for the diagnosis of diabetes mellitus and the conduct and interpretation of epidemiologic studies. Our objectives were to characterize the within-person variability in fasting glucose, 2-hour glucose, and hemoglobin A1c (HbA1c) levels and to assess the impact of using repeated measurements for classification of diabetes.We analyzed repeated measurements from 685 fasting participants without diagnosed diabetes from the National Health and Nutrition Examination Survey III Second Examination, a substudy conducted from 1988 to 1994 in which repeated examinations were conducted approximately 2 weeks after the original examination.Two-hour glucose levels had substantially more variability (within-person coefficient of variation [CV(w)], 16.7%; 95% confidence interval [CI], 15.0 to 18.3) compared with either fasting glucose (CV(w), 5.7%; 95% CI, 5.3 to 6.1) or HbA1c (CV(w,) 3.6%; 95% CI, 3.2 to 4.0) levels. The proportion of persons with a fasting glucose level of 126 mg/dL or higher (to convert to millimoles per liter, multiply by 0.0555) on the first test who also had a second glucose level of 126 mg/dL or higher was 70.4% (95% CI, 49.8% to 86.2%). Results were similar using the 2-hour glucose cutoff point of 140 mg/dL or higher. The prevalence of undiagnosed diabetes using a single fasting glucose level of 126 mg/dL or higher was 3.7%. If a second fasting glucose level of 126 mg/dL or higher was used to confirm the diagnosis (American Diabetes Association guidelines), the prevalence decreased to 2.8% (95% CI, 1.5% to 4.0%), a 24.4% decrease.We found high variability in 2-hour glucose levels relative to fasting glucose levels and high variability in both of these relative to HbA1c levels. Our findings suggest that studies that strictly apply guidelines for the diagnosis of diabetes (2 glucose measurements) may arrive at substantially different prevalence estimates compared with studies that use only a single measurement.

While computed tomography and other imaging techniques are measured in absolute units with physical meaning, magnetic resonance images are expressed in arbitrary units that are difficult to interpret and differ between study visits and subjects. Much work in the image processing literature on intensity normalization has focused on histogram matching and other histogram mapping techniques, with little emphasis on normalizing images to have biologically interpretable units. Furthermore, there are no formalized principles or goals for the crucial comparability of image intensities within and across subjects. To address this, we propose a set of criteria necessary for the normalization of images. We further propose simple and robust biologically motivated normalization techniques for multisequence brain imaging that have the same interpretation across acquisitions and satisfy the proposed criteria. We compare the performance of different normalization methods in thousands of images of patients with Alzheimer's disease, hundreds of patients with multiple sclerosis, and hundreds of healthy subjects obtained in several different studies at dozens of imaging centers.

Post-mortem ganglion cell dropout has been observed in multiple sclerosis; however, longitudinal in vivo assessment of retinal neuronal layers following acute optic neuritis remains largely unexplored. Peripapillary retinal nerve fibre layer thickness, measured by optical coherence tomography, has been proposed as an outcome measure in studies of neuroprotective agents in multiple sclerosis, yet potential swelling during the acute stages of optic neuritis may confound baseline measurements. The objective of this study was to ascertain whether patients with multiple sclerosis or neuromyelitis optica develop retinal neuronal layer pathology following acute optic neuritis, and to systematically characterize such changes in vivo over time. Spectral domain optical coherence tomography imaging, including automated retinal layer segmentation, was performed serially in 20 participants during the acute phase of optic neuritis, and again 3 and 6 months later. Imaging was performed cross-sectionally in 98 multiple sclerosis participants, 22 neuromyelitis optica participants and 72 healthy controls. Neuronal thinning was observed in the ganglion cell layer of eyes affected by acute optic neuritis 3 and 6 months after onset (P < 0.001). Baseline ganglion cell layer thicknesses did not demonstrate swelling when compared with contralateral unaffected eyes, whereas peripapillary retinal nerve fibre layer oedema was observed in affected eyes (P = 0.008) and subsequently thinned over the course of this study. Ganglion cell layer thickness was lower in both participants with multiple sclerosis and participants with neuromyelitis optica, with and without a history of optic neuritis, when compared with healthy controls (P < 0.001) and correlated with visual function. Of all patient groups investigated, those with neuromyelitis optica and a history of optic neuritis exhibited the greatest reduction in ganglion cell layer thickness. Results from our in vivo longitudinal study demonstrate retinal neuronal layer thinning following acute optic neuritis, corroborating the hypothesis that axonal injury may cause neuronal pathology in multiple sclerosis. Further, these data provide evidence of subclinical disease activity, in both participants with multiple sclerosis and with neuromyelitis optica without a history of optic neuritis, a disease in which subclinical disease activity has not been widely appreciated. No pathology was seen in the inner or outer nuclear layers of eyes with optic neuritis, suggesting that retrograde degeneration after optic neuritis may not extend into the deeper retinal layers. The subsequent thinning of the ganglion cell layer following acute optic neuritis, in the absence of evidence of baseline swelling, suggests the potential utility of quantitative optical coherence tomography retinal layer segmentation to monitor neuroprotective effects of novel agents in therapeutic trials.

Objective The aim of this work was to determine whether atrophy of specific retinal layers and brain substructures are associated over time, in order to further validate the utility of optical coherence tomography (OCT) as an indicator of neuronal tissue damage in patients with multiple sclerosis (MS). Methods Cirrus high‐definition OCT (including automated macular segmentation) was performed in 107 MS patients biannually (median follow‐up: 46 months). Three‐Tesla magnetic resonance imaging brain scans (including brain‐substructure volumetrics) were performed annually. Individual‐specific rates of change in retinal and brain measures (estimated with linear regression) were correlated, adjusting for age, sex, disease duration, and optic neuritis (ON) history. Results Rates of ganglion cell + inner plexiform layer (GCIP) and whole‐brain (r = 0.45; p < 0.001), gray matter (GM; r = 0.37; p < 0.001), white matter (WM; r = 0.28; p = 0.007), and thalamic (r = 0.38; p < 0.001) atrophy were associated. GCIP and whole‐brain (as well as GM and WM) atrophy rates were more strongly associated in progressive MS (r = 0.67; p < 0.001) than relapsing‐remitting MS (RRMS; r = 0.33; p = 0.007). However, correlation between rates of GCIP and whole‐brain (and additionally GM and WM) atrophy in RRMS increased incrementally with step‐wise refinement to exclude ON effects; excluding eyes and then patients (to account for a phenotype effect), the correlation increased to 0.45 and 0.60, respectively, consistent with effect modification. In RRMS, lesion accumulation rate was associated with GCIP (r = −0.30; p = 0.02) and inner nuclear layer (r = −0.25; p = 0.04) atrophy rates. Interpretation Over time GCIP atrophy appears to mirror whole‐brain, and particularly GM, atrophy, especially in progressive MS, thereby reflecting underlying disease progression. Our findings support OCT for clinical monitoring and as an outcome in investigative trials. Ann Neurol 2015;78:Ann Neurol 2015;78:679–696

Cadmium induces hypertension in animal models. Epidemiologic studies of cadmium exposure and hypertension, however, have been inconsistent.We aimed to investigate the association of blood and urine cadmium with blood pressure levels and with the prevalence of hypertension in U.S. adults who participated in the 1999-2004 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES).We studied participants > or = 20 years of age with determinations of cadmium in blood (n = 10,991) and urine (n = 3,496). Blood and urine cadmium were measured by atomic absorption spectrometry and inductively coupled plasma-mass spectrometry, respectively. Systolic and diastolic blood pressure levels were measured using a standardized protocol.The geometric means of blood and urine cadmium were 3.77 nmol/L and 2.46 nmol/L, respectively. After multivariable adjustment, the average differences in systolic and diastolic blood pressure comparing participants in the 90th vs. 10th percentile of the blood cadmium distribution were 1.36 mmHg [95% confidence interval (CI), -0.28 to 3.00] and 1.68 mmHg (95% CI, 0.57-2.78), respectively. The corresponding differences were 2.35 mmHg and 3.27 mmHg among never smokers, 1.69 mmHg and 1.55 mmHg among former smokers, and 0.02 mmHg and 0.69 mmHg among current smokers. No association was observed for urine cadmium with blood pressure levels, or for blood and urine cadmium with the prevalence of hypertension.Cadmium levels in blood, but not in urine, were associated with a modest elevation in blood pressure levels. The association was stronger among never smokers, intermediate among former smokers, and small or null among current smokers. Our findings add to the concern of renal and cardiovascular cadmium toxicity at chronic low levels of exposure in the general population.

The Sleep Heart Health Study (SHHS) is a comprehensive landmark study of sleep and its impacts on health outcomes. A primary metric of the SHHS is the in-home polysomnogram, which includes two electroencephalographic (EEG) channels for each subject, at two visits. The volume and importance of this data presents enormous challenges for analysis. To address these challenges, we introduce multilevel functional principal component analysis (MFPCA), a novel statistical methodology designed to extract core intra- and inter-subject geometric components of multilevel functional data. Though motivated by the SHHS, the proposed methodology is generally applicable, with potential relevance to many modern scientific studies of hierarchical or longitudinal functional outcomes. Notably, using MFPCA, we identify and quantify associations between EEG activity during sleep and adverse cardiovascular outcomes.