Stephen McGarvey and colleagues identify a missense variant in CREBRF strongly associated with body mass index in Samoans. This variant is rare in other populations but is common in Samoans and has a much larger effect size than other known common obesity risk variants, including variation in FTO. Samoans are a unique founder population with a high prevalence of obesity1,2,3, making them well suited for identifying new genetic contributors to obesity4. We conducted a genome-wide association study (GWAS) in 3,072 Samoans, discovered a variant, rs12513649, strongly associated with body mass index (BMI) (P = 5.3 × 10−14), and replicated the association in 2,102 additional Samoans (P = 1.2 × 10−9). Targeted sequencing identified a strongly associated missense variant, rs373863828 (p.Arg457Gln), in CREBRF (meta P = 1.4 × 10−20). Although this variant is extremely rare in other populations, it is common in Samoans (frequency of 0.259), with an effect size much larger than that of any other known common BMI risk variant (1.36–1.45 kg/m2 per copy of the risk-associated allele). In comparison to wild-type CREBRF, the Arg457Gln variant when overexpressed selectively decreased energy use and increased fat storage in an adipocyte cell model. These data, in combination with evidence of positive selection of the allele encoding p.Arg457Gln, support a 'thrifty' variant hypothesis as a factor in human obesity.

Abstract Epidemiological studies of obesity, Type-2 diabetes (T2D), cardiovascular diseases and several common cancers have revealed an increased risk in Native Hawaiians compared to European- or Asian-Americans living in the Hawaiian islands. However, there remains a gap in our understanding of the genetic factors that affect the health of Native Hawaiians. To fill this gap, we studied the genetic risk factors at both the chromosomal and sub-chromosomal scales using genome-wide SNP array data on ∼4,000 Native Hawaiians from the Multiethnic Cohort. We estimated the genomic proportion of Native Hawaiian ancestry (“global ancestry,” which we presumed to be Polynesian in origin), as well as this ancestral component along each chromosome (“local ancestry”) and tested their respective association with binary and quantitative cardiometabolic traits. After attempting to adjust for non-genetic covariates evaluated through questionnaires, we found that per 10% increase in global Polynesian genetic ancestry, there is a respective 8.6%, and 11.0% increase in the odds of being diabetic ( P = 1.65 10 −4 ) and having heart failure ( P = 2.18 10 −4 ), as well as a 0.059 s.d. increase in BMI ( P = 1.04 10 −10 ). When testing the association of local Polynesian ancestry with risk of disease or biomarkers, we identified a chr6 region associated with T2D. This association was driven by an uniquely prevalent variant in Polynesian ancestry individuals. However, we could not replicate this finding in an independent Polynesian cohort from Samoa due to the small sample size of the replication cohort. In conclusion, we showed that Polynesian ancestry, which likely capture both genetic and lifestyle risk factors, is associated with an increased risk of obesity, Type-2 diabetes, and heart failure, and that larger cohorts of Polynesian ancestry individuals will be needed to replicate the putative association on chr6 with T2D. Author Summary Native Hawaiians are one of the fastest growing ethnic minority in the U.S., and exhibit increased risk for metabolic and cardiovascular diseases. However, they are generally understudied, especially from a genetic perspective. To fill this gap, we studied the association of Polynesian genetic ancestry, at genomic and subgenomic scale, with quantitative and binary traits in self-identified Native Hawaiians. We showed that Polynesian ancestry, which likely capture both genetic and non-genetic risk factors related to Native Hawaiian people and culture are associated with increased risk for obesity, type-2 diabetes, and heart failure. While we do not endorse utilizing genetic information to supplant current standards of defining community membership through self-identity or genealogical records, our results suggest future studies could identify population-specific genetic susceptibility factors that may be useful in suggesting underlying biological mechanisms and reducing the disparity in disease interventions in Polynesian populations.

Abstract Genome-wide association studies (GWAS) have become well-powered to detect loci associated with telomere length. However, no prior work has validated genes nominated by GWAS to examine their role in telomere length regulation. We conducted a multi-ancestry meta-analysis of 211,369 individuals and identified five novel association signals. Enrichment analyses of chromatin state and cell-type heritability suggested that blood/immune cells are the most relevant cell type to examine telomere length association signals. We validated specific GWAS associations by overexpressing KBTBD6 or POP5 and demonstrated that both lengthened telomeres. CRISPR/Cas9 deletion of the predicted causal regions in K562 blood cells reduced expression of these genes, demonstrating that these loci are related to transcriptional regulation of KBTBD6 and POP5 . Our results demonstrate the utility of telomere length GWAS in the identification of telomere length regulation mechanisms and validate KBTBD6 and POP5 as genes affecting telomere length regulation.

Adiposity can be measured using BMI (which is based on weight and height) as well as indices of abdominal adiposity. We examined the association between BMI and waist-to-height ratio (WHtR) within and across populations of different world regions and quantified how well these two metrics discriminate between people with and without hypertension.

Abstract The current understanding of the genetic architecture of lipids has largely come from genome-wide association studies. To date, few studies have examined the genetic architecture of lipids in Polynesians, and none have in Samoans, whose unique population history, including many population bottlenecks, may provide insight into the biological foundations of variation in lipid levels. Here we performed a genome-wide association study of four fasting serum lipid levels: total cholesterol (TC), high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), and triglycerides (TG) in a sample of 2,849 Samoans, with validation genotyping for associations in a replication cohort comprising 1,798 Samoans and American Samoans. We identified multiple genome-wide significant associations ( P < 5 × 10 −8 ) previously seen in other populations – APOA1 with TG, CETP with HDL, and APOE with TC and LDL – and several suggestive associations ( P < 1 × 10 −5 ), including an association of variants downstream of MGAT1 and RAB21 with HDL. However, we observed different association signals for variants near APOE than what has been previously reported in non-Polynesian populations. The association with several known lipid loci combined with the newly-identified associations with variants near MGAT1 and RAB21 suggest that while some of the genetic architecture of lipids is shared between Samoans and other populations, part of the genetic architecture may be Polynesian-specific.

Pacific Island countries experience a high prevalence of noncommunicable diseases (NCDs), which may be prevented by reducing risk behaviors and strengthening protective factors in childhood and adolescence. To better inform preventative interventions, our objective was to use publicly available data from the Global School-based Student Health Survey (GSHS), to provide cross-sectional and trend estimates for the prevalence of NCD risk and protective factors among school-aged children in 2011 and 2017 in Samoa. Two waves of cross-sectional data included 4,373 children (51.98% female), with a median age of 15 years, who were mainly in school years 9-10 in Samoa. Retrospective analyses were adjusted for the GSHS multistage stratified cluster sample design. Weighted prevalences of overweight/obesity, dietary behaviors, physical activity, and sedentary behavior, oral and hand hygiene, emotional and mental health, and community protective factors were reported by study year. Logistic regressions were fitted to assess differences in the prevalence of risk and protective factors, adjusted for age group, sex, and school year. In 2011 and 2017, the prevalence of overweight/obesity remained consistently high in females (59.12% and 64.29%, p = 0.428) and increased from 44.21% to 53.65% in males (p = 0.039). Time spent sitting for long periods, smoking cigarettes, using other tobacco products, and drinking alcohol were lower in 2017 compared to 2011 (all p<0.05). Many children reported experiencing bullying (33.27% for females and 59.30% for males in 2017), while physical fighting was common among males (73.72% in 2011 and 57.28% in 2017). The high prevalence of obesity and related NCD risk factors require urgent public health action in Samoa. Alongside the continued reduction of tobacco and alcohol use, emotional and mental wellness should be prioritized in interventions and programs to promote healthy behaviors and lifestyle changes starting in childhood.

Objectives Studies have demonstrated that rs373863828, a missense mutation in CREBRF , is associated with a number of anthropometric traits including body mass index (BMI), obesity, percent body fat, hip circumference, and abdominal circumference. Given the biological relationship between height and adiposity, we hypothesized that the effect of this variant on BMI might be due in part to a previously untested association of this variant with height.Methods We tested the hypothesis that minor allele of rs373863828 is associated with height in a Samoan population in two adult cohorts and in a separate cohort of children (age 5 - 18 years old) using linear mixed modeling.Results We found evidence of a strong relationship between rs373863828 and greater mean height in Samoan adults (0.77 cm greater average height for each copy of the minor allele) with the same direction of effect in Samoan children.Conclusions These results suggest that the missense variant rs373863828 in CREBRF , first identified through an association with larger BMI, may be related to an underlying biological mechanism affecting overall body size including stature.

Aim/Hypotheses: The minor allele of CREBRF rs373863828 associates with increased body mass index (BMI) and reduced risk of type 2 diabetes (T2D) in the Samoan population of Samoa and American Samoa. Our aim was to test rs373863828 for association with BMI and odds of T2D, gout and chronic kidney disease (CKD) in Māori and Pacific (Polynesian) people living in Aotearoa New Zealand in 2,286 adults. Methods: Association analyses were performed by linear and logistic regression with BMI, log-transformed BMI, waist circumference, T2D, gout and CKD. Analyses were adjusted for age, sex, the first four genome-wide principal components, and (when appropriate) BMI, waist circumference and T2D. Results: For the minor allele of rs373863828 the effect size for log-transformed BMI was 0.038 (95% CI [0.022-0.055], P=4.8x10-6) and for T2D was OR=0.59 (95% CI [0.47-0.73], P=1.9x10-6). There was no evidence for association of genotype with variance in BMI (P=0.13). Nor was there evidence for association with serum urate (β=0.012 mmol/L, Pc=0.10), gout (OR=1.00, P=0.98) or CKD (OR=0.91, P=0.59). Conclusions/interpretation: Our results replicated, with very similar effect sizes, association of the minor allele of rs373863828 with higher BMI but lower odds of T2D among New Zealand Polynesian adults, as in Samoan adults living in Samoa and American Samoa.

Background The A allele of rs373863828 in CREB3 regulatory factor is associated with high Body Mass Index, but lower odds of type 2 diabetes. These associations have been replicated elsewhere, but to date all studies have been cross-sectional. Our aims were (1) to describe the development of type 2 diabetes and change in fasting glucose between 2010 and 2018 among a longitudinal cohort of adult Samoans without type 2 diabetes or who were not using diabetes medications at baseline, and (2) to examine associations between fasting glucose rate-of-change (mmol/L per year) and the A allele of rs373863828. Methods We describe and test differences in fasting glucose, the development of type 2 diabetes, body mass index, age, smoking status, physical activity, urbanicity of residence, and household asset scores between 2010 and 2018 among a cohort of n = 401 adult Samoans, selected to have a ~2:2:1 ratio of GG:AG: AA rs373863828 genotypes. Multivariate linear regression was used to test whether fasting glucose rate-of-change was associated with rs373863828 genotype, and other baseline variables. Results By 2018, fasting glucose and BMI significantly increased among all genotype groups, and a substantial portion of the sample developed type 2 diabetes mellitus. The A allele was associated with a lower fasting glucose rate-of-change (β = −0.05 mmol/L/year per allele, p = 0.058 among women; β = −0.004 mmol/L/year per allele, p = 0.863 among men), after accounting for baseline variables. Mean fasting glucose and mean BMI increased over an eight-year period and a substantial number of individuals developed type 2 diabetes by 2018. However, fasting glucose rate-of-change, and type 2 diabetes development was lower among females with AG and AA genotypes. Conclusions Further research is needed to understand the effect of the A allele on fasting glucose and type 2 diabetes development. Based on our observations that other risk factors increased over time, we advocate for the continued promotion for diabetes prevention and treatment programming, and the reduction of modifiable risk factors, in this setting.