Stroke is the second leading cause of death worldwide and accounts for >2 million deaths annually in China1,2. Ischemic stroke (IS) and intracerebral hemorrhage (ICH) account for an equal number of deaths in China, despite a fourfold greater incidence of IS1,2. Stroke incidence and ICH proportion are higher in China than in Western populations3-5, despite having a lower mean low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) concentration. Observational studies reported weaker positive associations of LDL-C with IS than with coronary heart disease (CHD)6,7, but LDL-C-lowering trials demonstrated similar risk reductions for IS and CHD8-10. Mendelian randomization studies of LDL-C and IS have reported conflicting results11-13, and concerns about the excess risks of ICH associated with lowering LDL-C14,15 may have prevented the more widespread use of statins in China. We examined the associations of biochemically measured lipids with stroke in a nested case-control study in the China Kadoorie Biobank (CKB) and compared the risks for both stroke types associated with equivalent differences in LDL-C in Mendelian randomization analyses. The results demonstrated positive associations of LDL-C with IS and equally strong inverse associations with ICH, which were confirmed by genetic analyses and LDL-C-lowering trials. Lowering LDL-C is still likely to have net benefit for the prevention of overall stroke and cardiovascular disease in China.

Importance Atrial fibrillation (AF) has a substantial genetic component. The importance of polygenic risk is well established, while the contribution of rare variants to disease risk warrants characterization in large cohorts. Objective To identify rare predicted loss-of-function (pLOF) variants associated with AF and elucidate their role in risk of AF, cardiomyopathy (CM), and heart failure (HF) in combination with a polygenic risk score (PRS). Design, Setting, and Participants This was a genetic association and nested case-control study. The impact of rare pLOF variants was evaluated on the risk of incident AF. HF and CM were assessed in cause-specific Cox regressions. End of follow-up was July 1, 2022. Data were analyzed from January to October 2023. The UK Biobank enrolled 502 480 individuals aged 40 to 69 years at inclusion in the United Kingdom between March 13, 2006, and October 1, 2010. UK residents of European ancestry were included. Individuals with prior diagnosis of AF were excluded from analyses of incident AF. Exposures Rare pLOF variants and an AF PRS. Main Outcomes and Measures Risk of AF and incident HF or CM prior to and subsequent to AF diagnosis. Results A total of 403 990 individuals (218 489 [54.1%] female) with a median (IQR) age of 58 (51-63) years were included; 24 447 were diagnosed with incident AF over a median (IQR) follow-up period of 13.3 (12.4-14.0) years. Rare pLOF variants in 6 genes ( TTN , RPL3L , PKP2 , CTNNA3 , KDM5B , and C10orf71 ) were associated with AF. Of these, TTN , RPL3L , PKP2 , CTNNA3 , and KDM5B replicated in an external cohort. Combined with high PRS, rare pLOF variants conferred an odds ratio of 7.08 (95% CI, 6.03-8.28) for AF. Carriers with high PRS also had a substantial 10-year risk of AF (16% in female individuals and 24% in male individuals older than 60 years). Rare pLOF variants were associated with increased risk of CM both prior to AF (hazard ratio [HR], 3.13; 95% CI, 2.24-4.36) and subsequent to AF (HR, 2.98; 95% CI, 1.89-4.69). Conclusions and Relevance Rare and common genetic variation were associated with an increased risk of AF. The findings provide insights into the genetic underpinnings of AF and may aid in future genetic risk stratification.

Background: There is debate about the value of adding information on genetic and other molecular markers to conventional cardiovascular disease (CVD) risk predictors. Methods: Using data on 306,654 individuals without a history of CVD from UK Biobank, we calculated measures of risk-discrimination and reclassification upon addition of polygenic risk scores (PRS) and a panel of 27 clinical biochemistry markers to a conventional risk prediction model (i.e., including age, sex, systolic blood pressure, smoking status, history of diabetes, total cholesterol and HDL cholesterol). We then modelled implications of initiating guideline‑recommended statin therapy after the assessment of molecular markers for a UK primary-care setting. Findings: The C-index was 0.710 (95% CI, 0.703-0.717) for a CVD prediction model containing conventional risk predictors alone. The C-index increased by similar amounts when adding information on PRS or biochemistry markers (0.011 and 0.014, respectively; P<0.001), and it increased still further (0.022; P<0.001) when information on both was combined. Among cases and controls, continuous net reclassification improvements were about 12% and 19%, respectively, when both PRS and biochemistry markers were added. If PRS and biochemistry markers were to be assessed in the entire primary care population aged 40-75, then it could help prevent one additional CVD event for every 893 individuals screened. By contrast, targeted assessment only among people at intermediate (i.e., 5-10%) 10-year CVD risk could help prevent one additional CVD event for every 233 individuals screened. This targeted strategy could help reclassify 16% of the intermediate-risk group to the high-risk (i.e., ≥10%) category, preventing 11% more CVD events than conventional risk prediction. Interpretation: Adding information on both PRS and selected biochemistry markers moderately enhanced CVD predictive accuracy and could improve primary prevention of CVD. However, our modelling suggested that targeted assessment of molecular markers among individuals at intermediate-risk would be more efficient than blanket approaches.