Abstract Genetic engineering combined with CRISPR technology has developed to the point that gene drives can, in theory, be engineered to cause extinction in countless species. Success of extinction programs now rests on the possibility of resistance evolution, which is largely unknown. For CRISPR technology, resistance may take many forms, from mutations in the nuclease target sequence to specific types of non-random population structures that limit the drive. We develop mathematical models of various deviations from random mating to consider escapes from extinction-causing gene drives. We use a version of Maynard Smith’s haystack model to show that population structure can enable drive-free subpopulations to be maintained against gene drives. Our main emphasis, however, is sib mating in the face of recessive-lethal and Y-chromosome drives. Sib mating easily evolves in response to both kinds of gene drives and maintains mean fitness above 0, with equilibrium fitness depending on the level of inbreeding depression. Environmental determination of sib mating (as might stem from population density crashes) can also maintain mean fitness above 0. Translation of mean fitness into population size depends on ecological details, so understanding mean fitness evolution and dynamics is merely the first step in predicting extinction. Nonetheless, these results point to possible escapes from gene drive-mediated extinctions that lie beyond the control of genome engineering.

The obligate intracellular bacterial pathogen Chlamydia trachomatis (Ctr) is reliant on a developmental cycle consisting of two cell forms termed the elementary body (EB) and the reticulate body (RB). The EB is infectious and utilizes a type III secretion system and preformed effector proteins during invasion, but does not replicate. The RB replicates in the host cell but is non-infectious. This developmental cycle is central to chlamydial pathogenesis. In this study we developed mathematical models of the developmental cycle that account for potential factors influencing the timing of RB to EB cell type switching during infection. Our models predicted that two categories of regulatory signals for RB to EB development could be differentiated experimentally; an 'intrinsic' cell autonomous program inherent to each RB or an 'extrinsic' environmental signal to which RBs respond. To experimentally differentiate between these hypotheses, we tracked the expression of Ctr developmental specific promoters using fluorescent reporters and live cell imaging. These experiments indicated that EB production was not influenced by increased MOI or by superinfection, suggesting the cycle follows an intrinsic program that is not influenced by environmental factors. Additionally, live cell imaging revealed that EB development is a multistep process linked to RB growth rate and cell division. The formation of EBs followed a gene expression progression with the promoters for euo and ihtA active in RBs, while the promoter for hctA was active in early EBs/IBs and finally the promoters for the true late genes, hctB, scc2, and tarp active in the maturing EB.

As sequencing technologies have advanced, the amount of information regarding the composition of bacterial communities from various environments (e.g. skin, soil) has grown exponentially. To date, most work has focused on cataloging taxa present in samples and determining whether the distribution of taxa shifts with exogenous covariates. However, important questions regarding how taxa interact with each other and their environment remain open, thus preventing in-depth ecological understanding of microbiomes. Time-series data from 16S rDNA amplicon sequencing are becoming more common within microbial ecology, but given the `big data' nature of these studies, there are currently no methods capable of utilizing the breadth of the data to infer ecological interactions from these longitudinal data. We address this gap by presenting a method of analysis using Poisson regression fit with an elastic-net penalty that 1) takes advantage of the fact that the data are time series; 2) constrains estimates to allow for the possibility of many more interactions than data; and 3) is scalable enough to handle data consisting of thousands of taxa. We test the method on gut microbiome data from white-throated woodrats (Neotoma albigula) that were fed varying amounts of the plant secondary compound oxalate over a period of 22 days to estimate interactions between OTUs and their environment.

Abstract Understanding the evolutionary dynamics of microbial communities is a key step towards the goal of predicting and manipulating microbiomes to promote beneficial states. While interactions within microbiomes and between microbes and their environment collectively determine the community composition and population dynamics, we are often concerned with traits or functions of a microbiome that link more directly to host health. To study how traits of a microbiome are impacted by eco-evolutionary dynamics, we recast a classic resource-mediated population dynamic model into a population genetic framework which incorporates traits. The relative fitness of each group of microbes can be explicitly written in terms of population dynamic parameters, and corresponding evolutionary dynamics emerge. Using several example systems, we demonstrate how natural selection, mutation, and shifts in the environment work together to produce changes in traits over time.

Background: Population dynamic models can be used in conjunction with time series of species abundances to infer interactions. Understanding microbial interactions is a prerequisite for numerous goals in microbiome research; predicting how populations change over time, determining how manipulations of microbiomes affect dynamics, and designing synthetic microbiomes to perform tasks are just a few examples. As such, there is great interest in adapting population dynamic theory for microbial systems. Despite the appeal, numerous hurdles exist. One hurdle is that the data commonly obtained from DNA sequencing yield estimates of relative abundances, while population dynamic models such as the generalized Lotka-Volterra model track absolute abundances or densities. It is not clear whether relative abundance data alone can be used to infer parameters of population dynamic models such as the Lotka-Volterra model. Results: We used structural identifiability analyses to determine the extent to which time series of relative abundances can be used to parameterize the generalized Lotka-Volterra model. We found that only with absolute abundance data to accompany relative abundance estimates from sequencing can all parameters be uniquely identified. However, relative abundance data alone do contain information on relative interaction strengths, which is sufficient for many studies where the goal is to estimate key interactions and their effects on dynamics. Our results also indicate that the relative interaction rates that can be estimated using relative abundance data provide ample information to estimate relative changes of absolute abundance over time. Using synthetic data for which we know the underlying structure, we found our results to be robust to modest amounts of both process and measurement error. Conclusions: Fitting the generalized Lotka-Volterra model to time-series sequencing data typically requires either assuming a constant population size or performing additional measurements to obtain absolute abundances. We have found that these assumptions are not strictly necessary because relative abundance data alone contain sufficient information to estimate relative rates of interaction, and thus to infer key drivers of microbial population dynamics.

Gene drives may be used in two ways to curtail vectored diseases. Both involve engineering the drive to spread in the vector population. One approach uses the drive to directly depress vector numbers, possibly to extinction. The other approach leaves intact the vector population but suppresses the disease agent during its interaction with the vector. This second application may use a drive engineered to carry a genetic cargo that blocks the disease agent. An advantage of the second application is that it is far less likely to select vector resistance to block the drive, but the disease agent may instead evolve resistance to the inhibitory cargo. However, some gene drives are expected to spread so fast and attain such high coverage in the vector population that, if the disease agent can evolve resistance only gradually, disease eradication may be feasible. Here we use simple models to show that spatial structure in the vector population can greatly facilitate persistence and evolution of resistance by the disease agent. We suggest simple approaches to avoid some types of spatial structure, but others may be intrinsic to the populations being challenged and difficult to overcome.

1 Abstract Zoonotic pathogens spread by wildlife continue to spill into human populations and threaten human lives. A potential way to reduce this threat is by vaccinating wildlife species that harbor pathogens that are infectious to humans. Unfortunately, even in cases where vaccines can be distributed en masse as edible baits, achieving levels of vaccine coverage sufficient for pathogen elimination is rare. Developing vaccines that self-disseminate may help solve this problem by magnifying the impact of limited direct vaccination. Although models exist that quantify how well these self-disseminating vaccines will work when introduced into temporally stable wildlife populations, how well they will perform when introduced into populations with pronounced seasonal population dynamics remains unknown. Here we develop and analyze mathematical models of fluctuating wildlife populations that allow us to study how reservoir ecology, vaccine design, and vaccine delivery interact to influence vaccine coverage and opportunities for pathogen elimination. Our results demonstrate that the timing of vaccine delivery can make or break the success of vaccination programs. As a general rule, the effectiveness of self-disseminating vaccines is optimized by introducing after the peak of seasonal reproduction when the number of susceptible animals is near its maximum.

Forecasting how the risk of pathogen spillover changes over space is essential for the effective deployment of interventions such as human or wildlife vaccination. However, due to the sporadic nature of spillover events, developing robust predictions is challenging. Recent efforts to overcome this obstacle have capitalized on machine learning to predict spillover risk. A weakness of these approaches has been their reliance on human infection data, which is known to suffer from strongly biased reporting. We develop a novel approach that combines sub-models for reservoir species distribution, pathogen distribution, and transmission into the human population. We apply our method to Lassa virus, a zoonotic pathogen with a high threat of emergence in West Africa. The resulting model predicts the distribution of Lassa virus spillover risk and allows us to revise existing estimates for the annual number of new human infections. Our model predicts that between 961,300 -- 4,037,400 humans are infected by Lassa virus each year, an estimate that exceeds current conventional wisdom. Our model also predicts that Nigeria accounts for more than half of all new Lassa cases in humans, making it a high-risk area for Lassa virus to become an emergent pathogen.

Abstract Background and objectives Genetic engineering and similar technologies offer promising new approaches to controlling human diseases by blocking transmission from vectors. However, in spatially structured populations, imperfect coverage of the vector will leave pockets in which the parasite can persist. Yet movement by humans may disrupt this local persistence and facilitate eradication when these pockets are small, essentially distributing parasite reproduction out of unprotected areas and into areas that block its reproduction. Methodology We develop formal mathematical models of this process similar to standard Ross-Macdonald models, but (i) specifying spatial structure of two patches, with transmission blocked in one patch but not in the other, (ii) allowing temporary human movement (travel instead of migration), and (iii) considering two different modes of mosquito biting. Results We find that there is no invariant effect of disrupting spatial structure with travel. For both biting models, travel out of the unprotected patch has different consequences than travel by visitors into the patch, but the effects are reversed between the two biting models. Conclusions and implications Overall, the effect of human travel on the maintenance of vector-borne diseases in structured habitats must be considered in light of the actual biology of mosquito abundances and biting dynamics. Lay summary Genetic interventions against pathogens transmitted by insect vectors are promising methods of controlling infectious diseases. These interventions may be imperfect, leaving pockets where the parasite persists. How will human movement between protected and unprotected areas affect persistence? Mathematical models developed here show that the answer is ecology-dependent, depending on vector biting behavior.