Liver transplantation is proposed as the best therapy for early hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. However, the confrontation with the results obtained by surgical resection has never been done on an intention-to-treat basis. Between 1989 and 1997, 164 out of 1,265 patients with hepatocellular carcinoma were evaluated for surgery. Seventy-seven (48 men, mean 61 years of age, 74 Child-Pugh class A, size 33 ± 18 mm) were resected (first line option) and 87 (65 men, mean 55 years of age, 50 Child-Pugh class B/C, size 24 ± 14 mm) were selected for transplantation. The 1-, 3-, and 5-year “intention-to-treat” survival was 85%, 62%, and 51% for resection and 84%, 69%, and 69% for transplantation (8 drop-outs on waiting list). Bilirubin and clinically relevant portal hypertension were independent survival predictors after resection. Thereby, the 5-year survival of the best candidates (absence of clinically relevant portal hypertension, n = 35) was 74%, whereas it was 25% for the worst candidates (portal hypertension and bilirubin ≥1 mg/dL, n = 27) (P < .00001). The variable “drop-out on waiting list” was the sole survival predictor after transplantation. The 2-year survival rate of patients evaluated for transplantation was 84% in the 1989 to 1995 period (mean waiting time, 62 days; no drop-outs) and 54% during 1996 to 1997 (mean waiting time, 162 days; 8 drop-outs)(P < .003). This outcome was significantly lower than that of the best candidates for resection (P = .002). In conclusion, a proper selection of candidates for resection promotes better results than transplantation, in which the results are significantly hampered by the growing incidence of drop-outs because of the increasing waiting time.

Jessica Zucman-Rossi and colleagues report exome sequences of 243 hepatocellular carcinomas. They identify mutational signatures associated with specific risk factors such as alcohol, tobacco and aflatoxin B1 and find genetic alterations potentially targetable by FDA-approved drugs in 28% of the tumors. Genomic analyses promise to improve tumor characterization to optimize personalized treatment for patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Exome sequencing analysis of 243 liver tumors identified mutational signatures associated with specific risk factors, mainly combined alcohol and tobacco consumption and exposure to aflatoxin B1. We identified 161 putative driver genes associated with 11 recurrently altered pathways. Associations of mutations defined 3 groups of genes related to risk factors and centered on CTNNB1 (alcohol), TP53 (hepatitis B virus, HBV) and AXIN1. Analyses according to tumor stage progression identified TERT promoter mutation as an early event, whereas FGF3, FGF4, FGF19 or CCND1 amplification and TP53 and CDKN2A alterations appeared at more advanced stages in aggressive tumors. In 28% of the tumors, we identified genetic alterations potentially targetable by US Food and Drug Administration (FDA)–approved drugs. In conclusion, we identified risk factor–specific mutational signatures and defined the extensive landscape of altered genes and pathways in HCC, which will be useful to design clinical trials for targeted therapy.

Patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations have poor prognosis. We aimed to establish the efficacy of ramucirumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma and α-fetoprotein concentrations of 400 ng/mL or higher.REACH-2 was a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial done at 92 hospitals, clinics, and medical centres in 20 countries. Eligible patients were aged 18 years or older and had histologically or cytologically confirmed hepatocellular carcinoma, or diagnosed cirrhosis and hepatocellular carcinoma, Barcelona Clinic Liver Cancer stage B or C disease, Child-Pugh class A liver disease, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance statuses of 0 or 1, α-fetoprotein concentrations of 400 ng/mL or greater, and had previously received first-line sorafenib. Participants were randomly assigned (2:1) via an interactive web response system with a computer-generated random sequence to 8 mg/kg intravenous ramucirumab every 2 weeks or placebo. All patients received best supportive care. The primary endpoint was overall survival. Secondary endpoints were progression-free survival, proportion of patients achieving an objective response, time to radiographic progression, safety, time to deterioration in scores on the Functional Assessment of Cancer Therapy Hepatobiliary Symptom Index 8 (FHSI-8), and time to deterioration in ECOG performance status. We also pooled individual patient data from REACH-2 with data from REACH (NCT01140347) for patients with α-fetoprotein concentrations of 400 ng/mL or greater. Efficacy analyses were by intention to treat, whereas safety analyses were done in all patients who received at least one dose of study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02435433.Between July 26, 2015, and Aug 30, 2017, 292 patients were randomly assigned, 197 to the ramucirumab group and 95 to the placebo group. At a median follow-up of 7·6 months (IQR 4·0-12·5), median overall survival (8·5 months [95% CI 7·0-10·6] vs 7·3 months [5·4-9·1]; hazard ratio [HR] 0·710 [95% CI 0·531-0·949]; p=0·0199) and progression-free survival (2·8 months [2·8-4·1] vs 1·6 months [1·5-2·7]; 0·452 [0·339-0·603]; p<0·0001) were significantly improved in the ramucirumab group compared with the placebo group. The proportion of patients with an objective response did not differ significantly between groups (nine [5%] of 197 vs one [1%] of 95; p=0·1697). Median time to deterioration in FHSI-8 total scores (3·7 months [95% CI 2·8-4·4] vs 2·8 months [1·6-2·9]; HR 0·799 [95% CI 0·545-1·171]; p=0·238) and ECOG performance statuses (HR 1·082 [95% CI 0·639-1·832]; p=0·77) did not differ between groups. Grade 3 or worse treatment-emergent adverse events that occurred in at least 5% of patients in either group were hypertension (25 [13%] in the ramucirumab group vs five [5%] in the placebo group), hyponatraemia (11 [6%] vs 0) and increased aspartate aminotransferase (six [3%] vs five [5%]). Serious adverse events of any grade and cause occurred in 68 (35%) patients in the ramucirumab group and 28 (29%) patients in the placebo group. Three patients in the ramucirumab group died from treatment-emergent adverse events that were judged to be related to study treatment (one had acute kidney injury, one had hepatorenal syndrome, and one had renal failure).REACH-2 met its primary endpoint, showing improved overall survival for ramucirumab compared with placebo in patients with hepatocellular carcinoma and α-fetoprotein concentrations of at least 400 ng/mL who had previously received sorafenib. Ramucirumab was well tolerated, with a manageable safety profile. To our knowledge, REACH-2 is the first positive phase 3 trial done in a biomarker-selected patient population with hepatocellular carcinoma.Eli Lilly.