To investigate the dynamics and propensity for arrhythmias in intact transgenic hearts comprehensively, optical strategies for panoramic fluorescence imaging of action potential (AP) propagation are essential. In particular, mechanism-oriented molecular studies usually depend on transgenic mouse hearts of only a few millimeters in size. Furthermore, the temporal scales of the mouse heart remain a challenge for panoramic fluorescence imaging with heart rates ranging from 200 min-1 (e.g. depressed sinus node function) to over 1200 min-1 during fast arrhythmias. To meet these challenging demands, we and others developed physiologically relevant mouse models and characterized their hearts with planar AP mapping. Here, we summarize the progress towards panoramic fluorescence imaging and its prospects for the mouse heart. In general, several high-resolution cameras are synchronized and geometrically arranged for panoramic voltage mapping and the surface and blood vessel anatomy documented through image segmentation and 3D heart surface reconstruction. We expect that panoramic voltage imaging will lead to novel insights about molecular arrhythmia mechanisms through quantitative strategies and 3D analysis of intact mouse hearts.

Cardiac defibrillation is usually achieved using a single high-energy electric shock of up to 4,000 volts, which can be damaging to the heart tissue. Eberhard Bodenschatz and colleagues show how the disordered electrical dynamics that underlie cardiac fibrillation can be controlled using low-energy electrical pulses. They show, in tests on dogs, that intrinsic homogeneities in the cardiac tissue (such as the vasculature) serve as nucleation sites for the generation of waves of electrical activity that can target the instabilities and bring the tissue dynamics back into synchrony. The new technique, called low-energy antifibrillation pacing or LEAP, delivers five sequential low-energy electrical field pulses to the fibrillating heart — an average energy reduction of 84% compared to standard defibrillation. Controlling the complex spatio-temporal dynamics underlying life-threatening cardiac arrhythmias such as fibrillation is extremely difficult, because of the nonlinear interaction of excitation waves in a heterogeneous anatomical substrate1,2,3,4. In the absence of a better strategy, strong, globally resetting electrical shocks remain the only reliable treatment for cardiac fibrillation5,6,7. Here we establish the relationship between the response of the tissue to an electric field and the spatial distribution of heterogeneities in the scale-free coronary vascular structure. We show that in response to a pulsed electric field, E, these heterogeneities serve as nucleation sites for the generation of intramural electrical waves with a source density ρ(E) and a characteristic time, τ, for tissue depolarization that obeys the power law τ ∝ Eα. These intramural wave sources permit targeting of electrical turbulence near the cores of the vortices of electrical activity that drive complex fibrillatory dynamics. We show in vitro that simultaneous and direct access to multiple vortex cores results in rapid synchronization of cardiac tissue and therefore, efficient termination of fibrillation. Using this control strategy, we demonstrate low-energy termination of fibrillation in vivo. Our results give new insights into the mechanisms and dynamics underlying the control of spatio-temporal chaos in heterogeneous excitable media and provide new research perspectives towards alternative, life-saving low-energy defibrillation techniques.

Alternans of action potential duration has been associated with T wave alternans and the development of arrhythmias because it produces large gradients of repolarization. However, little is known about alternans dynamics in large mammalian hearts. Using optical mapping to record electrical activations simultaneously from the epicardium and endocardium of 9 canine right ventricles, we demonstrate novel arrhythmogenic complex spatiotemporal dynamics. (i) Alternans predominantly develops first on the endocardium. (ii) The postulated simple progression from normal rhythm to concordant to discordant alternans is not always observed; concordant alternans can develop from discordant alternans as the pacing period is decreased. (iii) In contrast to smaller tissue preparations, multiple stationary nodal lines may exist and need not be perpendicular to the pacing site or to each other. (iv) Alternans has fully three-dimensional dynamics and the epicardium and endocardium can show significantly different dynamics: multiple nodal surfaces can be transmural or intramural and can form concave/convex surfaces resulting in islands of discordant alternans. (v) The complex spatiotemporal patterns observed during alternans are very sensitive to both the site of stimulation and the stimulation history. Alternans in canine ventricles not only exhibit larger amplitudes and persist for longer cycle length regimes compared to those found in smaller mammalian hearts, but also show novel dynamics not previously described that enhance dispersion and show high sensitivity to initial conditions. This indicates some underlying predisposition to chaos and can help to guide the design of new drugs and devices controlling and preventing arrhythmic events.

The cardiac sodium channel Na(v)1.5 plays a key role in excitability and conduction. The 3 last residues of Na(v)1.5 (Ser-Ile-Val) constitute a PDZ-domain binding motif that interacts with the syntrophin-dystrophin complex. As dystrophin is absent at the intercalated discs, Na(v)1.5 could potentially interact with other, yet unknown, proteins at this site.The aim of this study was to determine whether Na(v)1.5 is part of distinct regulatory complexes at lateral membranes and intercalated discs.Immunostaining experiments demonstrated that Na(v)1.5 localizes at lateral membranes of cardiomyocytes with dystrophin and syntrophin. Optical measurements on isolated dystrophin-deficient mdx hearts revealed significantly reduced conduction velocity, accompanied by strong reduction of Na(v)1.5 at lateral membranes of mdx cardiomyocytes. Pull-down experiments revealed that the MAGUK protein SAP97 also interacts with the SIV motif of Na(v)1.5, an interaction specific for SAP97 as no pull-down could be detected with other cardiac MAGUK proteins (PSD95 or ZO-1). Furthermore, immunostainings showed that Na(v)1.5 and SAP97 are both localized at intercalated discs. Silencing of SAP97 expression in HEK293 and rat cardiomyocytes resulted in reduced sodium current (I(Na)) measured by patch-clamp. The I(Na) generated by Na(v)1.5 channels lacking the SIV motif was also reduced. Finally, surface expression of Na(v)1.5 was decreased in silenced cells, as well as in cells transfected with SIV-truncated channels.These data support a model with at least 2 coexisting pools of Na(v)1.5 channels in cardiomyocytes: one targeted at lateral membranes by the syntrophin-dystrophin complex, and one at intercalated discs by SAP97.

Abstract The development of new approaches to control cardiac arrhythmias requires a deep understanding of spiral wave dynamics. Optogenetics offers new possibilities for this. Preliminary experiments show that sub-threshold illumination affects electrical wave propagation in the mouse heart. However, a systematic exploration of these effects is technically challenging. Here, we use state-of-the-art computer models to study the dynamic control of spiral waves in a two-dimensional model of the adult mouse ventricle, using stationary and non-stationary patterns of sub-threshold illumination. Our results indicate a light intensity-dependent increase in cellular resting membrane potentials, which together with diffusive cell-cell coupling leads to the development of spatial voltage gradients over differently illuminated areas. A spiral wave drifts along the positive gradient. These gradients can be strategically applied to ensure drift-induced termination of a spiral wave, both in optogenetics and in conventional methods of electrical defibrillation.

Current treatments of cardiac arrhythmias like ventricular fibrillation involve the application of a high-energy electric shock, that induces significant electrical currents in the myocardium and therefore involves severe side effects like possible tissue damage and post-traumatic stress. Using numerical simulations on four different models of 2D excitable media, this study demonstrates that low energy pulses applied shortly after local minima in the mean value of the transmembrane potential provide high success rates. We evaluate the performance of this approach for ten initial conditions of each model, ten spatially different stimuli, and different shock amplitudes. The investigated models of 2D excitable media cover a broad range of dominant frequencies and number of phase singularities, which demonstrates, that our findings are not limited to a specific kind of model or parameterization of it. Thus, we propose a method that incorporates the dynamics of the underlying system, even during pacing, and solely relies on a scalar observable, which is easily measurable in numerical simulations.

Abstract Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained form of cardiac arrhythmia occurring in humans. Its effective treatment requires a detailed understanding of the underlying mechanisms at the genetic, molecular, cellular, tissue and organ levels. To study the complex mechanisms underlying the development, maintenance and termination of cardiac arrhythmias, we need preclinical research models. These models range from in vitro cell cultures to in vivo small and large animal hearts. However, translational research requires that the results of these animal experiments are understood in the context of human subjects. Currently, this is achieved through simulations with state-of-the-art mathematical models for human and animal heart tissue. In the context of AF, a model that is extensively used by experimentalists, is that of the pig atria. However, until now, an ionically detailed mathematical model for pig atrial tissue has been lacking, and researchers have been forced to rely on mathematical models from other animal species to understand their experimental observations. In this paper, we present the first ionically detailed mathematical model of porcine atrial electrophysiology. To build the model, we first fitted experimental patch-clamp data from literature to describe the individual currents flowing across the cell membrane. Later, we fine-tuned the model by fitting action potential duration restitution (APDR) curves for different repolarisation levels. The experimental data for the APDR studies was produced in N. Voigt’s lab. We extended our model to the tissue level and demonstrated the ability to maintain stable spiral waves. In agreement with previous experimental results, our model shows that early repolarisation is primarily driven by a calcium-mediated chloride current, I ClCa , which is completely inactivated at high pacing frequencies. This is a condition found only in porcine atria. The model shows spatiotemporal chaos with reduced repolarisation. Author summary State-of-the-art mathematical models of cardiac electrophysiology play an important role in bridging the gap between animal research conducted in the laboratory and preclinical research being considered for translation into the clinic. Using computer simulations, these models enable detailed studies of the behaviour of ion channels and ion transfer at the cellular level, the propagation of electrical waves at the tissue level and the visualisation of the excitation pattern within the heart wall at the organ level. Thus, they contribute to a better understanding of the mechanisms underlying cardiac arrhythmias. Here, we present the first ionically detailed mathematical model for porcine atrial electrophysiology. The individual membrane currents were modelled by fitting experimental data obtained from literature. The overall electrical response of the tissue was adjusted by fitting action potential duration restitution (APDR) curves obtained from in-house patch-clamp measurements. Our model accounts for an early repolarisation phase of the AP that is primarily Ca 2+ -dependent, a feature that is consistent with experiments and is identified to be unique to pigs. In extended media, our model is capable of sustaining stable spiral waves, and spatiotemporal chaos, when the repolarisation reserve is reduced.

In the context of the digital transformation of the 21st century, this paper explores the evolution from traditional, hierarchically organized value chains to dynamic, networked multi-actor constellations. The focus is on identifying and analyzing suitable governance mechanisms that are crucial for the success of both individual partners and the value creation system as a whole. Through a combination of comprehensive literature research and qualitative interviews with various leading experts from business, science, and politics the relationships between value creation, networking, and governance were analyzed as part of this study. This emphasizes the importance of transparency, motivation, and trust in these networked systems and discusses the use of technology to ensure effective governance. Technologies can be used to create data security through the traceability and immutability of data. The literature shows that there are no universal solutions, but that individual, situation-specific approaches are required that combine legal expertise and the use of technology. The results of the study indicate that customers are increasingly becoming integral parts of networked value creation systems, with data protection, laws and guidelines, exit plans, exploitation rights, and the challenges of international contract negotiations playing key roles. The work provides important insights into the need for continuous adaptability to constantly changing framework conditions.