Zhiwu Zhang and colleagues report a mixed linear model approach for correcting for population structure and family relatedness in genome-wide association studies. Mixed linear model (MLM) methods have proven useful in controlling for population structure and relatedness within genome-wide association studies. However, MLM-based methods can be computationally challenging for large datasets. We report a compression approach, called 'compressed MLM', that decreases the effective sample size of such datasets by clustering individuals into groups. We also present a complementary approach, 'population parameters previously determined' (P3D), that eliminates the need to re-compute variance components. We applied these two methods both independently and combined in selected genetic association datasets from human, dog and maize. The joint implementation of these two methods markedly reduced computing time and either maintained or improved statistical power. We used simulations to demonstrate the usefulness in controlling for substructure in genetic association datasets for a range of species and genetic architectures. We have made these methods available within an implementation of the software program TASSEL.

Sekar Kathiresan et al. report genome-wide association studies for polygenic dyslipidemia. From a meta-analysis of seven genome-wide association studies and follow-up in five replication studies, they identify 11 new genetic associations for LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglycerides. Blood low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and triglyceride levels are risk factors for cardiovascular disease. To dissect the polygenic basis of these traits, we conducted genome-wide association screens in 19,840 individuals and replication in up to 20,623 individuals. We identified 30 distinct loci associated with lipoprotein concentrations (each with P < 5 × 10−8), including 11 loci that reached genome-wide significance for the first time. The 11 newly defined loci include common variants associated with LDL cholesterol near ABCG8, MAFB, HNF1A and TIMD4; with HDL cholesterol near ANGPTL4, FADS1-FADS2-FADS3, HNF4A, LCAT, PLTP and TTC39B; and with triglycerides near AMAC1L2, FADS1-FADS2-FADS3 and PLTP. The proportion of individuals exceeding clinical cut points for high LDL cholesterol, low HDL cholesterol and high triglycerides varied according to an allelic dosage score (P < 10−15 for each trend). These results suggest that the cumulative effect of multiple common variants contributes to polygenic dyslipidemia.

The potential for genome-wide association studies to relate phenotypes to specific genetic variation is greatly increased when data can be combined or compared across multiple studies. To facilitate replication and validation across studies, RTI International (Research Triangle Park, North Carolina) and the National Human Genome Research Institute (Bethesda, Maryland) are collaborating on the consensus measures for Phenotypes and eXposures (PhenX) project. The goal of PhenX is to identify 15 high-priority, well-established, and broadly applicable measures for each of 21 research domains. PhenX measures are selected by working groups of domain experts using a consensus process that includes input from the scientific community. The selected measures are then made freely available to the scientific community via the PhenX Toolkit. Thus, the PhenX Toolkit provides the research community with a core set of high-quality, well-established, low-burden measures intended for use in large-scale genomic studies. PhenX measures will have the most impact when included at the experimental design stage. The PhenX Toolkit also includes links to standards and resources in an effort to facilitate data harmonization to legacy data. Broad acceptance and use of PhenX measures will promote cross-study comparisons to increase statistical power for identifying and replicating variants associated with complex diseases and with gene-gene and gene-environment interactions.

BACKGROUND Genetic lipoprotein disorders have been associated with premature coronary artery disease (CAD). METHODS AND RESULTS The prevalence of such disorders was determined in 102 kindreds (n = 603 subjects) in whom the proband had significant CAD documented by angiography before the age of 60 years. Fasting plasma cholesterol, triglyceride, low density lipoprotein (LDL) cholesterol, apolipoprotein (apo) B, and lipoprotein (a) [Lp(a)] values above the 90th percentile and high density lipoprotein (HDL) cholesterol and apo A-I below the 10th percentile of age- and sex-specific norms were defined as abnormal. An abnormality was noted in 73.5% of probands compared with 38.2% in age-matched controls (p less than 0.001), with a low HDL cholesterol level (hypoalphalipoproteinemia) being the most common abnormality (39.2% of cases). In these kindreds, 54% had a defined phenotypic familial lipoprotein or apolipoprotein disorder. The following frequencies were observed: Lp(a) excess, 18.6% (includes 12.7% with no other dyslipidemias); hypertriglyceridemia with hypoalphalipoproteinemia, 14.7%; combined hyperlipidemia, 13.7% (11.7% with and 2.0% without hypoalphalipoproteinemia); hyperapobetalipoproteinemia (elevated apo B only), 5%; hypoalphalipoproteinemia, 4%; hypercholesterolemia (elevated LDL only), 3%; hypertriglyceridemia, 1%; decreased apo A-I only, 1%. Overall, 54% of the probands had a familial dyslipidemia; unclassifiable lipid disorders (spouse also affected) were found in 3%. No identifiable familial dyslipidemia was noted in 43% of kindreds of those; nearly half (45%) had a sporadic lipid disorder. Parent-offspring and proband-spouse correlations for these biochemical variables revealed that lipoprotein and apolipoprotein levels are in part genetically determined, with Lp(a) showing the highest degree of parent-offspring correlation. CONCLUSIONS Our data indicate that more than half of patients with premature CAD have a familial lipoprotein disorder, with Lp(a) excess, hypertriglyceridemia with hypoalphalipoproteinemia, and combined hyperlipidemia with hypoalphalipoproteinemia being the most common abnormalities.

The gut microbiome is shaped by diet and influences host metabolism; however, these links are complex and can be unique to each individual. We performed deep metagenomic sequencing of 1,203 gut microbiomes from 1,098 individuals enrolled in the Personalised Responses to Dietary Composition Trial (PREDICT 1) study, whose detailed long-term diet information, as well as hundreds of fasting and same-meal postprandial cardiometabolic blood marker measurements were available. We found many significant associations between microbes and specific nutrients, foods, food groups and general dietary indices, which were driven especially by the presence and diversity of healthy and plant-based foods. Microbial biomarkers of obesity were reproducible across external publicly available cohorts and in agreement with circulating blood metabolites that are indicators of cardiovascular disease risk. While some microbes, such as Prevotella copri and Blastocystis spp., were indicators of favorable postprandial glucose metabolism, overall microbiome composition was predictive for a large panel of cardiometabolic blood markers including fasting and postprandial glycemic, lipemic and inflammatory indices. The panel of intestinal species associated with healthy dietary habits overlapped with those associated with favorable cardiometabolic and postprandial markers, indicating that our large-scale resource can potentially stratify the gut microbiome into generalizable health levels in individuals without clinically manifest disease.

Background —There is controversy regarding the association of the angiotensin-converting enzyme deletion-insertion ( ACE D/I ) polymorphism with systemic hypertension and with blood pressure. We investigated these relations in a large population-based sample of men and women by using association and linkage analyses. Methods and Results —The study sample consisted of 3095 participants in the Framingham Heart Study. Blood pressure measurements were obtained at regular examinations. The ACE D/I polymorphism was identified by using a polymerase chain reaction assay. In logistic regression analysis, the adjusted odds ratios for hypertension among men for the DD and DI genotypes were 1.59 (95% confidence interval [CI], 1.13 to 2.23) and 1.18 (95% CI, 0.87 to 1.62), respectively, versus II (χ 2 P =.02). In women, adjusted odds ratios for the DD and DI genotypes were 1.00 (95% CI, 0.70 to 1.44) and 0.78 (95% CI, 0.56 to 1.09), respectively ( P =.14). In linear regression analysis, there was an association of the ACE DD genotype with increased diastolic blood pressure in men (age-adjusted P =.03, multivariate-adjusted P =.14) but not women. Quantitative trait linkage analyses in 1044 pairs of siblings, by using both ACE D/I and a nearby microsatellite polymorphism of the human growth hormone gene, supported a role of the ACE locus in influencing blood pressure in men but not in women. Conclusions —In our large, population-based sample, there is evidence for association and genetic linkage of the ACE locus with hypertension and with diastolic blood pressure in men but not women. Our data support the hypothesis that ACE , or a nearby gene, is a sex-specific candidate gene for hypertension. Confirmatory studies in other large population-based samples are warranted.

There is emerging literature demonstrating a relationship between the timing of feeding and weight regulation in animals. However, whether the timing of food intake influences the success of a weight-loss diet in humans is unknown. To evaluate the role of food timing in weight-loss effectiveness in a sample of 420 individuals who followed a 20-week weight-loss treatment. Participants (49.5% female subjects; age (mean±s.d.): 42±11 years; BMI: 31.4±5.4 kg m−2) were grouped in early eaters and late eaters, according to the timing of the main meal (lunch in this Mediterranean population). 51% of the subjects were early eaters and 49% were late eaters (lunch time before and after 1500 hours, respectively), energy intake and expenditure, appetite hormones, CLOCK genotype, sleep duration and chronotype were studied. Late lunch eaters lost less weight and displayed a slower weight-loss rate during the 20 weeks of treatment than early eaters (P=0.002). Surprisingly, energy intake, dietary composition, estimated energy expenditure, appetite hormones and sleep duration was similar between both groups. Nevertheless, late eaters were more evening types, had less energetic breakfasts and skipped breakfast more frequently that early eaters (all; P<0.05). CLOCK rs4580704 single nucleotide polymorphism (SNP) associated with the timing of the main meal (P=0.015) with a higher frequency of minor allele (C) carriers among the late eaters (P=0.041). Neither sleep duration, nor CLOCK SNPs or morning/evening chronotype was independently associated with weight loss (all; P>0.05). Eating late may influence the success of weight-loss therapy. Novel therapeutic strategies should incorporate not only the caloric intake and macronutrient distribution—as is classically done—but also the timing of food.

Metabolic responses to food influence risk of cardiometabolic disease, but large-scale high-resolution studies are lacking. We recruited n = 1,002 twins and unrelated healthy adults in the United Kingdom to the PREDICT 1 study and assessed postprandial metabolic responses in a clinical setting and at home. We observed large inter-individual variability (as measured by the population coefficient of variation (s.d./mean, %)) in postprandial responses of blood triglyceride (103%), glucose (68%) and insulin (59%) following identical meals. Person-specific factors, such as gut microbiome, had a greater influence (7.1% of variance) than did meal macronutrients (3.6%) for postprandial lipemia, but not for postprandial glycemia (6.0% and 15.4%, respectively); genetic variants had a modest impact on predictions (9.5% for glucose, 0.8% for triglyceride, 0.2% for C-peptide). Findings were independently validated in a US cohort (n = 100 people). We developed a machine-learning model that predicted both triglyceride (r = 0.47) and glycemic (r = 0.77) responses to food intake. These findings may be informative for developing personalized diet strategies. The ClinicalTrials.gov registration identifier is NCT03479866.

Decreased plasma low density lipoprotein (LDL) particle size has been associated with premature coronary artery disease (CAD). We examined LDL particle size by 2-16% gradient gel electrophoresis in 275 men with CAD (greater than 75% cross-sectional-area stenosis) and 822 controls. Seven major LDL size bands (with LDL-1 [d = 1.025-1.033 g/ml] being the largest and LDL-7 [d = 1.050-1.063 g/ml, the smallest]) were identified. Because most subjects had two or more adjacent LDL bands, an LDL score was calculated for each subject, with the relative area in each band taken into consideration. Four major LDL particle size groups were classified in the present studies: large LDL, intermediate LDL, small LDL, and very small LDL. The use of beta-blockers was significantly associated with smaller LDL particles. After adjusting for use of this medication, small LDL particles were still more prevalent in CAD patients (39%) compared with controls (27%). The prevalence of large LDL particles was lower in CAD patients (3%) than in controls (24%). Intermediate LDL particles were the most prevalent in both groups, 49% in CAD patients and 46% in controls. The difference in LDL particle size between CAD patients and controls was not independent but was highly associated (p less than 0.0001) with elevated triglyceride levels and decreased high density lipoprotein (HDL) cholesterol levels. Significantly higher LDL cholesterol levels were found in subjects with intermediate and small LDL particles than in those with large or very small LDL particles.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Olive oil (OO) is the most representative food of the traditional Mediterranean Diet (MedDiet). Increasing evidence suggests that monounsaturated fatty acids (MUFA) as a nutrient, OO as a food, and the MedDiet as a food pattern are associated with a decreased risk of cardiovascular disease, obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes and hypertension. A MedDiet rich in OO and OO per se has been shown to improve cardiovascular risk factors, such as lipid profiles, blood pressure, postprandial hyperlipidemia, endothelial dysfunction, oxidative stress, and antithrombotic profiles. Some of these beneficial effects can be attributed to the OO minor components. Therefore, the definition of the MedDiet should include OO. Phenolic compounds in OO have shown antioxidant and anti-inflammatory properties, prevent lipoperoxidation, induce favorable changes of lipid profile, improve endothelial function, and disclose antithrombotic properties. Observational studies from Mediterranean cohorts have suggested that dietary MUFA may be protective against age-related cognitive decline and Alzheimer's disease. Recent studies consistently support the concept that the OO-rich MedDiet is compatible with healthier aging and increased longevity. In countries where the population adheres to the MedDiet, such as Spain, Greece and Italy, and OO is the principal source of fat, rates of cancer incidence are lower than in northern European countries. Experimental and human cellular studies have provided new evidence on the potential protective effect of OO on cancer. Furthermore, results of case-control and cohort studies suggest that MUFA intake including OO is associated with a reduction in cancer risk (mainly breast, colorectal and prostate cancers).