Abstract Brain development requires a complex choreography of cell proliferation, specialisation, migration and network formation, guided by the activation and repression of gene expression programs. It remains unclear how this process is disrupted in neuropsychiatric disorders. Here we integrate human genetics with transcriptomic data from the differentiation of human embryonic stem cells into cortical excitatory neurons. This reveals a cascade of transcriptional programs, activated during early corticoneurogenesis in vitro and in vivo , in which genetic variation is robustly associated with neuropsychiatric disorders and cognitive function. Within these early neurogenic programs, genetic risk is concentrated in loss-of-function intolerant (LoFi) genes, capturing virtually all LoFi disease association. Down-regulation of these programs in DLG2 knockout lines delays expression of cell-type identity alongside marked deficits in neuronal migration, morphology and action potential generation, validating computational predictions. These data implicate specific cellular pathways and neurodevelopmental processes in the aetiology of multiple neuropsychiatric disorders and cognition.

MYT1L is a neuronal transcription factor highly expressed in the developing and adult brain. While pathogenic

Abstract Copy Number Variation (CNV) at the 1q21.1 locus is associated with a range of neurodevelopmental and psychiatric disorders in humans, including abnormalities in head size and motor deficits. Yet, the functional consequences of these CNVs (both deletion and duplication) on neuronal development remain unknown. To determine the impact of CNV at the 1q21.1 locus on neuronal development, we generated induced pluripotent stem cells from individuals harbouring 1q21.1 deletion or duplication and differentiated them into functional cortical neurons. We show that neurons with 1q21.1 deletion or duplication display reciprocal phenotype with respect to proliferation, differentiation potential, neuronal maturation, synaptic density, and functional activity. Deletion of the 1q21.1 locus was also associated with an increased expression of lower cortical layer markers. This difference was conserved in the mouse model of 1q21.1 deletion, which displayed altered corticogenesis. Importantly, we show that neurons with 1q21.1 deletion and duplication are associated with differential expression of calcium channels and demonstrate that physiological deficits in neurons with 1q21.1 deletion or duplication can be pharmacologically modulated by targeting Ca 2+ channel activity. These findings provide biological insight into the neuropathological mechanism underlying 1q21.1 associated brain disorder and indicate a potential target for therapeutic interventions.

Ankle fusion (AF), a durable intervention for ankle arthritis, has been the management of choice but restricts mobility. Recently, total ankle replacement (TAR) has been offered to patients looking to maintain mobility. The aim was to compare the biomechanics of AF and TAR while walking on inverted and everted slopes which create a greater demand for complex foot mobility than level walking. A ten-camera motion detection setup captured trials as patients walked in both directions over a 5⁰ lateral slope with embedded force plates. Moments (Nm/Kg) across the knee and ankle were exported from Visual 3D in the sagittal and frontal plane, and data were reported as means with 95% confidence intervals. 15 patients were recruited (6 TAR, 9 AF). The median age, follow-up and BMI was 67 years, 4 years and 35.8 kg/m² in AF, and 73 years, 7 years and 28.1 kg/m² in TAR, respectively. During inverted slope walking (4 TAR, 7 AF), abduction moments across (i) the knee: TAR 0.38 (0.37–0.39) vs AF 0.37 (0.27–0.52) and (ii) the ankle: TAR 0.20 (0.13–0.27) vs AF 0.25 (0.18–0.32), and extension moments across (i) the knee: TAR 0.68 (0.38–0.97) vs AF 0.85 (0.69–1.01) and (ii) the ankle: TAR 1.46 (1.30–1.62) vs AF 1.30 (1.08–1.52). During everted walking (5 TAR, 7 AF), abduction moments across (i) the knee: TAR 0.41 (0.30–0.52) vs AF 0.46 (0.27–0.66) and (ii) the ankle: TAR 0.24 (0.11–0.38) vs AF 0.26 (0.18–0.33), and extension moments across (i) the knee: TAR 0.76 (0.54–0.99) vs AF 0.93 (0.72–1.14) and (ii) the ankle: TAR 1.39 (1.19–1.59) vs AF 1.26 (1.04–1.48). There were no differences in abduction moments during inverted or everted slope walking. However, patients with AF had increased extension moments across the knee, particularly on inverted slopes, suggesting that AF creates a greater demand for knee compensation than TAR.