Summary

 To elucidate the deregulated functional modules that drive clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), we performed comprehensive genomic, epigenomic, transcriptomic, proteomic, and phosphoproteomic characterization of treatment-naive ccRCC and paired normal adjacent tissue samples. Genomic analyses identified a distinct molecular subgroup associated with genomic instability. Integration of proteogenomic measurements uniquely identified protein dysregulation of cellular mechanisms impacted by genomic alterations, including oxidative phosphorylation-related metabolism, protein translation processes, and phospho-signaling modules. To assess the degree of immune infiltration in individual tumors, we identified microenvironment cell signatures that delineated four immune-based ccRCC subtypes characterized by distinct cellular pathways. This study reports a large-scale proteogenomic analysis of ccRCC to discern the functional impact of genomic alterations and provides evidence for rational treatment selection stemming from ccRCC pathobiology.

We report a comprehensive proteogenomics analysis, including whole-genome sequencing, RNA sequencing, and proteomics and phosphoproteomics profiling, of 218 tumors across 7 histological types of childhood brain cancer: low-grade glioma (n = 93), ependymoma (32), high-grade glioma (25), medulloblastoma (22), ganglioglioma (18), craniopharyngioma (16), and atypical teratoid rhabdoid tumor (12). Proteomics data identify common biological themes that span histological boundaries, suggesting that treatments used for one histological type may be applied effectively to other tumors sharing similar proteomics features. Immune landscape characterization reveals diverse tumor microenvironments across and within diagnoses. Proteomics data further reveal functional effects of somatic mutations and copy number variations (CNVs) not evident in transcriptomics data. Kinase-substrate association and co-expression network analysis identify important biological mechanisms of tumorigenesis. This is the first large-scale proteogenomics analysis across traditional histological boundaries to uncover foundational pediatric brain tumor biology and inform rational treatment selection.

The choroid plexus (ChP) serves as the principal origin of cerebrospinal fluid (CSF). CSF hypersecretion due to ChP inflammation has emerged as an important pathogenesis of hydrocephalus recently. Nevertheless, the precise mechanisms of ChP inflammation and the ensuing CSF hypersecretion in hydrocephalus remain ill-defined. In the present study, we elucidate the critical role of macrophages in the pathogenesis of ChP inflammation. Specifically, we identify the chemokine CCL2, released by ChP epithelial cells, recruits CCR2+ monocytes to the ChP thereby inciting hydrocephalus pathogenesis. The accumulated ChP macrophages increase the inflammation in ChP epithelial cells through TNF-α/TNFR1/NF-κB signaling cascade, thereby leading to CSF hypersecretion. Strikingly, augmentation of ChP‒CCL2 using an adeno-associated viral approach (AAV) exacerbates macrophage recruitment, activation, and ventriculomegaly in rat PHH models. Systemic application of Bindarit, a specific CCL2 inhibitor, significantly inhibits ChP macrophage infiltration and activation and reduces CSF secretion rate. Furthermore, the administration of CCR2 antagonist (INCB 3284) reduces ChP macrophage accumulation and ventriculomegaly. This study not only unveils the ChP CCL2‒CCR2 signaling in the pathophysiology of hydrocephalus but also unveils Bindarit as a promising therapeutic choice for the management of posthemorrhagic hydrocephalus.

ABSTRACT GPR133 (ADGRD1), an adhesion G protein-coupled receptor, supports growth of glioblastoma, a brain malignancy. We demonstrated that GPR133 is intramolecularly cleaved, and that dissociation of its N-terminal and C-terminal fragments (NTF and CTF) at the plasma membrane correlates with increased receptor signaling. However, how the extracellular interactome of GPR133 in glioblastoma modulates signaling remains unknown. Here, we use affinity purification and mass spectrometry to identify extracellular binding partners of GPR133 in patient-derived glioblastoma cells. We show that the transmembrane protein PTK7 binds the GPR133 NTF and its expression in trans increases GPR133 signaling. This effect requires the intramolecular cleavage of GPR133 and PTK7’s anchoring in the plasma membrane. The GPR133-PTK7 interaction facilitates orthosteric activation of GPR133 by soluble peptide mimicking the endogenous tethered Stachel agonist, suggesting PTK7 binding allosterically enhances accessibility of GPR133’s orthosteric Stachel binding pocket. GPR133 and PTK7 are expressed in adjacent cells in glioblastoma, where their knockdown phenocopies each other. We propose that this novel ligand-receptor interaction is relevant to the pathogenesis of glioblastoma, as well as physiological processes in several tissues.

Summary GPR133 (ADGRD1) is an adhesion G protein-coupled receptor that signals through Gαs and is required for growth of glioblastoma (GBM), an aggressive brain malignancy. The regulation of GPR133 signaling is incompletely understood. Here, we use proximity biotinylation proteomics to identify ESYT1, a Ca 2+ -dependent mediator of endoplasmic reticulum-plasma membrane bridge formation, as an intracellular interactor of GPR133. ESYT1 knockdown or knockout increases GPR133 signaling, while its overexpression has the opposite effect, without altering GPR133 levels in the plasma membrane. The GPR133-ESYT1 interaction requires the Ca 2+ -sensing C2C domain of ESYT1. Thapsigargin-mediated increases in cytosolic Ca 2+ relieve signaling-suppressive effects of ESYT1 by promoting ESYT1-GPR133 dissociation. ESYT1 knockdown or knockout in GBM impairs tumor growth in vitro , suggesting functions of ESYT1 beyond the interaction with GPR133. Our findings suggest a novel mechanism for modulation of GPR133 signaling by increased cytosolic Ca 2+ , which reduces the signaling-suppressive interaction between GPR133 and ESYT1 to raise cAMP levels.

Abstract Since formaldehyde oxidation reaction (FOR) can release H 2 , it is attractive to construct a bipolar hydrogen production system consisting of FOR and hydrogen evolution reaction (HER). Although copper‐based catalysts have attracted much attention due to their low cost and high FOR activity, the performance enhancement mechanism lacks in‐depth investigation. Here, an amorphous‐crystalline catalyst of amorphous nickel hydroxide‐coated copper dendrites on copper foam (Cu@Ni(OH) 2 /CF) is prepared. The modification of Ni(OH) 2 resulted in hydrophilic and aerophobic states on the Cu@Ni(OH) 2 /CF surface, facilitating the transport of liquid‐phase species on the electrode surface and accelerating the release of H 2 . The Open circuit potential (OCP) and density functional theory (DFT) calculations indicate that this core–shell structure facilitates the adsorption of HCHO and OH − . In addition, the catalytic mechanism and reaction pathway of FOR are investigated through in situ FTIR and DFT calculations, and the results showed that the modification of Ni(OH) 2 lowered the energy barrier for C─H bond breaking and H─H bond formation. In the HER//FOR system, Pt/C//Cu@Ni(OH) 2 /CF can provide a current density of 0.5 A cm −2 at 0.36 V and achieve efficient and stable H 2 production. This work offers new ideas for designing electrocatalysts for bipolar hydrogen production system assisted with formaldehyde oxidation.

Recent advances in the multi-omics characterization necessitate pathway-level abstraction and knowledge integration across different data types. In this study, we apply independent component analysis (ICA) to human breast cancer proteogenomics data to retrieve mechanistic information. We show that as an unsupervised feature extraction method, ICA was able to construct signatures with known biological relevance on both transcriptome and proteome levels. Moreover, proteome and transcriptome signatures can be associated by their respective correlation with patient clinical features, providing an integrated description of phenotype-related biological processes. Our results demonstrate that the application of ICA to proteogenomics data could lead to pathway-level knowledge discovery. Potential extension of this approach to other data and cancer types may contribute to pan-cancer integration of multi-omics information.

OBJECTIVE: Meningitis after microsurgery for vestibular schwannoma (VS) is a severe complication and result in high morbidity. But few studies have focused on meningitis after VS surgery alone. The purpose of this study was to identify the risk factors for meningitis after VS surgery. METHODS: We undertook a retrospective analysis of all VS patients, who underwent microsurgery of VS and at least live for 7 days after surgery, between 1st June 2015 and 30st November 2018 at West China Hospital of Sichuan University. Univariate and multivariate analyses were performed to identify the risk factors for postoperative meningitis (POM). RESULTS: We collected 410 patients, 27 of whom had POM. Through univariate analysis, hydrocephalus (p=0. 018), Koos grade IV?p=0.04?, The operative duration (> 3 hours p=0.03) and intraoperative bleeding volume (≥400ml p=0. 02) were significantly correlated to POM. Multivariate analysis showed that Koos grade IV (p=0.04; OR=3.19; 95% CI 1.032-3.190), operation duration (> 3 hours p=0.03 OR= 7.927; 95% CI 1.043-60.265), and intraoperative bleeding volume (≥ 400ml p=0.02; OR=2.551; 95% CI 1.112-5.850) are the independent influencing factors of POM. CONCLUSIONS: Koos grade IV, the duration of operation, and the amount of bleeding were identified as independent risk factors for POM after microsurgery of VS. POM caused a prolonged hospital stay.

Alfalfa is a widely grown forage with a high crude protein content. Clarifying the interactions between light quality and nitrogen level on yield and nitrogen metabolism can purposely improve alfalfa productivity in plant factories with artificial light (PFAL). In this study, the growth, quality, and nitrogen metabolism of alfalfa grown in PFAL were investigated using three nitrate-nitrogen concentrations (10, 15, and 20 mM, labeled as N