Chromosome region 1q21.1 contains extensive and complex low-copy repeats, and copy number variants (CNVs) in this region have recently been reported in association with congenital heart defects, developmental delay, schizophrenia and related psychoses. We describe 21 probands with the 1q21.1 microdeletion and 15 probands with the 1q21.1 microduplication. These CNVs were inherited in most of the cases in which parental studies were available. Consistent and statistically significant features of microcephaly and macrocephaly were found in individuals with microdeletion and microduplication, respectively. Notably, a paralog of the HYDIN gene located on 16q22.2 and implicated in autosomal recessive hydrocephalus was inserted into the 1q21.1 region during the evolution of Homo sapiens; we found this locus to be deleted or duplicated in the individuals we studied, making it a probable candidate for the head size abnormalities observed. We propose that recurrent reciprocal microdeletions and microduplications within 1q21.1 represent previously unknown genomic disorders characterized by abnormal head size along with a spectrum of developmental delay, neuropsychiatric abnormalities, dysmorphic features and congenital anomalies. These phenotypes are subject to incomplete penetrance and variable expressivity.

Ectodermal dysplasias (EDs) are a heterogeneous group of genetic conditions affecting the development and/or homeostasis of two or more ectodermal derivatives, including hair, teeth, nails, and certain glands. There are currently 49 recognized EDs with molecularly confirmed etiology. The EDs are very rare disorders, individually and in aggregate. Very little is published regarding the prevalence of these rare disorders. As a result of the genomics revolution, rare diseases have emerged as a global health priority. The various disabilities arising from rare disorders, as well as diagnostic and treatment uncertainty, have been demonstrated to have detrimental effects on the health, psychosocial, and economic aspects of families affected by rare disorders. Contemporary research methodologies and databases can address what have been historic challenges encountered when conducting research on rare diseases.

Cantu Syndrome (CS), a multisystem disease with a complex cardiovascular phenotype, is caused by GoF variants in the Kir6.1/SUR2 subunits of ATP-sensitive potassium (KATP) channels, and is characterized by low systemic vascular resistance, as well as tortuous, dilated vessels, and decreased pulse-wave velocity. Thus, CS vascular dysfunction is multifactorial, with both hypomyotonic and hyperelastic components. To dissect whether such complexities arise cell-autonomously within vascular smooth muscle cells (VSMCs), or as secondary responses to the pathophysiological milieu, we assessed electrical properties and gene expression in human induced pluripotent stem cell-derived VSMCs (hiPSC-VSMCs), differentiated from control and CS patient-derived hiPSCs, and in native mouse control and CS VSMCs.

The goal of this study was to investigate the molecular mechanisms responsible for the formation of skin erosions in patients affected by Ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft lip/palate syndrome (AEC). This ectodermal dysplasia is caused by mutations in the TP63 gene, which encodes several transcription factors that control epidermal development and homeostasis. We generated induced pluripotent stem cells (iPSC) from AEC patients and corrected the TP63 mutations using genome editing tools. Three pairs of the resulting conisogenic iPSC lines were differentiated into keratinocytes (iPSC-K). We identified a significant downregulation of key components of hemidesmosomes and focal adhesions in AEC iPSC-K compared to their gene-corrected counterparts. Further, we demonstrated reduced iPSC-K migration, suggesting the possibility that a process critical for cutaneous wound healing might be impaired in AEC patients. Next, we generated chimeric mice expressing a TP63-AEC transgene and confirmed a downregulation of these genes in transgene-expressing cells in vivo. Finally, we also observed these abnormalities in AEC patient skin. Our findings suggest that integrin defects in AEC patients might weaken the adhesion of keratinocytes to the basement membrane. We propose that reduced expression of extracellular matrix adhesion receptors, potentially in conjunction with previously identified desmosomal protein defects, contribute to skin erosions in AEC.

Cantu Syndrome (CS), a multisystem disease with a complex cardiovascular phenotype, is caused by GoF variants in the Kir6.1/SUR2 subunits of ATP-sensitive potassium (K ATP ) channels, and is characterized by low systemic vascular resistance, as well as tortuous, dilated vessels, and decreased pulse-wave velocity. Thus, CS vascular dysfunction is multifactorial, with distinct hypomyotonic and hyperelastic components. To dissect whether such complexities arise cell-autonomously within vascular smooth muscle cells (VSMCs), or as secondary responses to the pathophysiological milieu, we assessed electrical properties and gene expression in human induced pluripotent stem cell-derived VSMCs (hiPSC-VSMCs), differentiated from control and CS patient-derived hiPSCs, and in native mouse control and CS VSMCs.Whole-cell voltage-clamp of isolated aortic and mesenteric VSMCs isolated from wild type (WT) and Kir6.1[V65M] (CS) mice revealed no difference in voltage-gated K + (K v ) or Ca 2+ currents. K v and Ca 2+ currents were also not different between validated hiPSC-VSMCs differentiated from control and CS patient-derived hiPSCs. Pinacidil-sensitive K ATP currents in control hiPSC-VSMCs were consistent with those in WT mouse VSMCs, and were considerably larger in CS hiPSC-VSMCs. Consistent with lack of any compensatory modulation of other currents, this resulted in membrane hyperpolarization, explaining the hypomyotonic basis of CS vasculopathy. Increased compliance and dilation in isolated CS mouse aortae, was associated with increased elastin mRNA expression. This was consistent with higher levels of elastin mRNA in CS hiPSC-VSMCs, suggesting that the hyperelastic component of CS vasculopathy is a cell-autonomous consequence of vascular K ATP GoF.The results show that hiPSC-VSMCs reiterate expression of the same major ion currents as primary VSMCs, validating the use of these cells to study vascular disease. The results further indicate that both the hypomyotonic and hyperelastic components of CS vasculopathy are cell-autonomous phenomena driven by K ATP overactivity within VSMCs.

Abstract Maple syrup urine disease (MSUD) is an inborn error of metabolism characterized by the accumulation of branched‐chain amino acids (leucine, isoleucine, and valine) caused by a defect in the branched‐chain alpha‐keto acid dehydrogenase complex. Liver transplant is an effective therapy for MSUD, and patients can usually tolerate a regular diet after transplant without symptomatic metabolic decompensation. Most post‐transplant patients do not follow a sick‐day diet. We report a case of a 7‐year‐old male with MSUD Type IA, status post‐liver transplant at 2 years of age, who presented with profound encephalopathy following poor oral intake and vomiting for 3 days. Broad laboratory workup was significant for hyperleucinosis and an unrevealing infectious workup. We conducted a review of eight post‐liver transplant MSUD patients followed at Washington University in St. Louis. The review revealed that plasma amino acids were generally not checked during intercurrent illnesses in this patient cohort. While most of our patients have not had documented encephalopathy, one of the patients with epilepsy had a seizure during a gastrointestinal illness. Based on the review of the literature and from our center's experience, acute metabolic decompensation with intercurrent illnesses in MSUD patients after liver transplant appears to be rare. This case report raises awareness that patients with MSUD are still at risk of developing metabolic crisis post‐liver transplant and provides additional insight into the risk factors associated with metabolic decompensation in this patient cohort.

The complex cardiovascular disorder Cantu Syndrome arises from gain-of-function mutations in either KCNJ8 or ABCC9, the genes encoding the Kir6.1 and SUR2 subunits of ATP-sensitive potassium (KATP) channels. Recent reports indicate that such mutations can increase channel activity by multiple molecular mechanisms. In this study, we determine the mechanism by which KATP function is altered by several mutations in distinct structural domains of SUR2: D207E in the intracellular L0-linker and Y985S, G989E, M1060I, and R1154Q/W in TMD2. Mutations were engineered at their equivalent position in rat SUR2A (D207E, Y981S, G985E, M1056I and R1150Q/W) and functional effects were investigated using macroscopic rubidium (86Rb+) efflux assays and patch clamp electrophysiology. The results show that D207E increases KATP activity by increasing intrinsic stability of the open state, whilst the cluster of Y981S/G985E/M1056I mutations, as well as R1150Q/W, augment Mg-nucleotide activation. The response of mutant channels to inhibition by the sulfonylurea drug glibenclamide, a potential pharmacotherapy for CS, was also tested. There was no major effect on glibenclamide sensitivity for the D207E, Y981S, G985E or M1056I mutations, but glutamine and tryptophan substitution at R1150 resulted in significant decreases in potency.